Международное исследование ALLIANCE методов лечения для предотвращения прогрессирования COVID-19

Дизайн исследования

Тип исследования Многоцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее эффективность и безопасность терапии азитромицином, гидроксихлорохином, цинком, витамином D3/B12 и витамином C внутривенно по сравнению с азитромицином, гидроксихлорохином, цинком, витамином D3/B12 в участников с COVID-19.

Ожидаемое количество участников Размер выборки для исследования составляет не менее 100 участников в каждой группе. Однако этот размер выборки может измениться, поскольку это испытание имеет адаптивный дизайн.

Процедура распределения Рандомизация: Подходящие пациенты, предоставившие информированное письменное согласие, будут рандомизированы независимым исследователем. Рандомизация будет происходить в случайно переставленных блоках (размеры не разглашаются для обеспечения сокрытия распределения). Распределение будет сообщено персоналу площадки, а участники будут проинформированы об их назначении. В этом испытании нецелесообразно использовать плацебо.

Стратификация: рандомизация будет стратифицирована по участку и возрасту (65 лет и младше, старше 65 лет).

Продолжительность периода исследования для каждого субъекта За участниками будут наблюдать в течение 45 дней с момента рандомизации. Данные о событиях, происходящих во время госпитализации, будут получены из больничных записей, дополненных телефонным звонком или последующим наблюдением через 7-10 дней и через 45 дней после рандомизации.

Особенности адаптивного дизайна

Адаптивные вмешательства: Руководящий комитет будет следить за другими текущими испытаниями и, если появятся другие многообещающие вмешательства, может рекомендовать добавить (или заменить) одно плечо новым многообещающим вмешательством.

Адаптивный размер выборки: расчеты размера выборки основаны на скорости прогрессирования заболевания, которая недостаточно известна. Исследователи остаются гибкими, и Комитет по безопасности данных (DSMC) будет следить за возможностью того, что предположения для расчета размера выборки могут быть изменены с появлением информации из этого испытания или других текущих испытаний. Если набор проходит успешно, руководящий комитет может принять решение о продлении набора до тех пор, пока независимый DSMC не прекратит исследование для явных доказательств эффективности, бесполезности (низкая вероятность) обнаружения клинически значимой разницы (например, 20% RRR в событиях). ) или опасения по поводу безопасности.

Процедуры исследования В этом испытании будет использоваться прямой электронный ввод данных. Исследователи будут использовать платформу и программное обеспечение Redcap (www.project-redcap.org).

Процесс получения согласия В связи со строгими мерами инфекционного контроля в больницах вместо письменного согласия на бумаге будет получено цифровое согласие. Пусть это будет желательно от пациента или его законного представителя. Все пациенты будут соблюдать строгие меры предосторожности при контакте и воздушно-капельном контакте, и может возникнуть необходимость свести к минимуму использование персоналом средств индивидуальной защиты (СИЗ) из-за нехватки ресурсов.

Процедура согласования будет следующей:

• Клиническая группа информирует потенциального участника исследования о том, что исследователь свяжется с ним.
• Чтобы свести к минимуму использование СИЗ, исследователь связывается с пациентом по телефону. Если для обсуждения согласия требуется переводчик, это будет сделано с помощью услуги переводчика по телефону. Обсуждение информированного согласия будет проведено с каждым участником исследователем участка или его представителем.
• Информационный лист пациента и форма согласия (PICF) будут отправлены пациенту по электронной почте, или клиническая бригада доставит его в палату для просмотра пациентом. Эти документы будут оставлены в палате пациента.
• Участнику будет предоставлено время, чтобы задать вопросы и подумать, стоит ли участвовать в исследовании.
• Устное согласие будет зарегистрировано как в медицинской карте участника, так и в форме согласия на исследование. В нем будет указано, что все условия были прочитаны и согласованы, и на все заданные вопросы были даны ответы. Полный PICF, включая подписанную страницу согласия (исследователем), будет загружен в электронную базу данных.
• Если пациент слишком плохо себя чувствует или не может использовать цифровое устройство, чтобы лично дать согласие, письменное согласие может быть получено от его ближайших родственников или других взрослых членов семьи, или партнера или законного представителя.
• На следующий день исследователь или клиническая группа устно подтвердят участнику свое согласие на участие. Затем копия подписанной формы согласия будет отправлена ​​участнику по электронной почте или по почте. Участник, его ближайшие родственники или законный представитель отправят ответное электронное письмо, подтверждающее их согласие.

Вмешательства

Ослепление: участники и поставщики медицинских услуг не будут слепы к лечению. Чтобы учесть это, у исследователей есть объективные определения результатов, чтобы свести к минимуму возможность предвзятости повлиять на оценку события.

Согласившиеся участники будут рандомизированы для получения терапии азитромицином, гидроксихлорохином, цинком, витамином D3/B12 и внутривенным введением витамина C или азитромицином, цинком и гидроксихлорохином, витамином D3/B12.

Для получения дополнительной информации см.: Оружие и интервенции.

Исследователи не будут налагать никаких ограничений для лечащих врачей на методы лечения по сравнению с обычным уходом. Исследователи будут документировать информацию обо всех ключевых совместных вмешательствах, включая информацию о лекарствах во время рандомизации и после рандомизации/во время госпитализации.

Сбор данных Исследователи будут собирать информацию о поле участников, возрасте, тяжести заболевания, сопутствующих заболеваниях (курение, диабет, болезни сердца, заболевания легких, иммуносупрессия и т. д.), других лекарствах и результатах испытаний.

У участников этого испытания будут брать мазки (назальные и/или оральные) примерно на 0, 3 и 7 дни для количественной оценки титра вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты исследования Подробнее см. раздел первичных и вторичных результатов.

Кроме того, следователи будут собирать данные о:

Порядковый балл основного протокола ВОЗ на 15-й день:

1. Не госпитализирован, ограничений в деятельности нет.
2. Не госпитализирован, ограничение активности;
3. Госпитализирован, не нуждающийся в дополнительном кислороде;
4. Госпитализирован, требуется дополнительный кислород;
5. Госпитализирован, на неинвазивной вентиляции или кислородных аппаратах с высокой скоростью потока;
6. Госпитализирован, на инвазивной искусственной вентиляции легких или ЭКМО;
7. Смерть.

Вторичные показатели безопасности

• Удлинение интервала QTc (>500 мс) через 24 часа после начальной дозы исследуемых препаратов
• Серьезная желудочковая аритмия (включая фибрилляцию желудочков) или внезапная неожиданная смерть в больнице
• Любое из следующих нежелательных явлений в течение первых 10 дней после регистрации.
• Диарея - степень 2 или выше
• Тошнота - степень 2 или выше
• Рвота - степень 2 или выше

Статистические соображения

Расчет размера выборки Минимальный требуемый размер выборки составляет N=100 в каждой группе вмешательства, чтобы иметь 80% статистическую мощность для определения 30% снижения относительного риска (СОР) в пропорции прогрессирования до ИВЛ или смерти, при условии, что стандарт -уход риск прогрессирования 30%. Поскольку участники будут госпитализированы, минимальный (

Методы статистического анализа. Первичный анализ эффективности будет проводиться по принципу «намерение лечить»; все рандомизированные участники будут включены в анализ. Все результаты будут проанализированы с двусторонним уровнем значимости 0,05.