Mezinárodní studie ALLIANCE o terapiích k prevenci progrese COVID-19

Studovat design

Typ studie Multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost léčby azithromycinem, hydroxychlorochinem, zinkem, vitaminem D3/B12 a IV vitaminem C ve srovnání s azithromycinem, hydroxychlorochinem, zinkem, vitaminem D3/B12 v účastníci s COVID-19.

Očekávaný počet účastníků Velikost vzorku pro studii je minimálně 100 účastníků v každé větvi. Tato velikost vzorku se však může změnit, protože tento pokus má adaptivní design.

Postup přidělování Randomizace: Způsobilí pacienti, kteří poskytli informovaný písemný souhlas, budou randomizováni nezávislým výzkumníkem. Randomizace bude v náhodně permutovaných blocích (nezveřejněné velikosti pro zachování utajení alokace). Přidělení bude sděleno personálu místa a účastníci budou informováni o svém úkolu. V této studii není praktické používat placebo.

Stratifikace: randomizace bude stratifikována podle místa a věku (65 let nebo mladší, starší 65 let).

Doba trvání studie pro každý subjekt Účastníci budou sledováni po dobu 45 dnů od doby randomizace. Údaje o událostech, ke kterým došlo během hospitalizace, budou získány z nemocničních záznamů doplněných telefonickým hovorem nebo sledováním po 7-10 dnech a po 45 dnech po randomizaci.

Funkce adaptivního designu

Adaptivní intervenční ramena: Řídící výbor bude držet krok s dalšími probíhajícími zkouškami a pokud se objeví další slibné intervence, může doporučit přidání (nebo nahrazení) jedné paže novou slibnou intervencí.

Adaptivní velikost vzorku: Výpočty velikosti vzorku jsou založeny na mírách progrese onemocnění, které nejsou dobře známy. Vyšetřovatelé zůstávají flexibilní a Výbor pro bezpečnost dat (DSMC) bude monitorovat možnost, že předpoklady pro výpočty velikosti vzorku mohou být upraveny novými informacemi z této studie nebo jiných probíhajících studií. Pokud nábor probíhá dobře, může řídící výbor rozhodnout o prodloužení náboru, pokud nezávislý DSMC neukončí studii pro jasný důkaz účinnosti, marnosti (nízká pravděpodobnost) k odhalení klinicky významného rozdílu (např. 20% RRR v událostech ) nebo obavy o bezpečnost.

Studijní postupy V této studii bude využito přímého elektronického zadávání dat. Vyšetřovatelé budou používat platformu a software Redcap (www.project-redcap.org).

Proces udělování souhlasu Vzhledem k přísným opatřením v oblasti kontroly infekcí v nemocnicích bude namísto písemného souhlasu na papíře získán souhlas digitalizovaný. Buď to nejlépe od pacienta nebo jeho zákonného zástupce. Všichni pacienti budou pod přísnými opatřeními proti kontaktu a kapénkám a může být nutné minimalizovat používání osobních ochranných prostředků (PPE) personálem kvůli omezeným zdrojům.

Proces udělení souhlasu bude následující:

• Klinický tým informuje potenciálního účastníka studie, že jej zkoušející bude kontaktovat
• Aby se minimalizovalo používání PPE, zkoušející naváže telefonický kontakt s pacientem. Je-li pro jednání o souhlasu vyžadován tlumočník, bude to prostřednictvím služby tlumočníka po telefonu. Diskuse o informovaném souhlasu bude vedena s každým účastníkem vyšetřovatelem místa nebo jeho zástupcem.
• Informační list pacienta a formulář souhlasu (PICF) bude zaslán pacientovi e-mailem nebo jej klinický tým vezme do místnosti, kde si jej pacient může prohlédnout. Tyto dokumenty budou ponechány na pokoji pacienta
• Účastník dostane čas na otázky a zvážení, zda se výzkumu zúčastní.
• Ústní souhlas bude zaznamenán jak ve zdravotnické dokumentaci účastníka, tak ve formuláři souhlasu se studiem. Tím bude uvedeno, že podmínky byly přečteny a odsouhlaseny a všechny položené otázky byly zodpovězeny. Úplný PICF, včetně stránky podepsaného souhlasu (zkoušejícím), bude nahrán do elektronické databáze.
• Pokud se pacientovi příliš nedaří nebo není schopen používat digitální zařízení, k osobnímu udělení souhlasu lze získat písemný souhlas od jeho nejbližšího příbuzného nebo jiných dospělých členů rodiny nebo partnera nebo zákonného zástupce.
• Následující den zkoušející nebo klinický tým ústně potvrdí účastníkovi, že souhlasí s účastí. Kopie podepsaného formuláře souhlasu bude poté zaslána účastníkovi e-mailem nebo zaslána poštou. Účastník, jeho blízcí nebo zákonný zástupce zašle zpětný e-mail s potvrzením souhlasu.

Zásahy

Zaslepení: Účastníci a poskytovatelé zdravotní péče nebudou vůči léčbě zaslepeni. Aby to bylo možné vysvětlit, mají vyšetřovatelé objektivní definice výsledků, aby minimalizovali možnost zkreslení ovlivnit hodnocení události.

Účastníci, kteří souhlasí, budou randomizováni k léčbě azithromycinem, hydroxychlorochinem, zinkem, vitaminem D3/B12 a IV vitaminem C nebo azithromycinem, zinkem a hydroxychlorochinem, vitaminem D3/B12.

Další podrobnosti viz: Zbraně a zásahy

Vyšetřovatelé nebudou klást žádná omezení pro ošetřující lékaře na terapie s ohledem na obvyklou péči. Vyšetřovatelé budou dokumentovat informace o všech klíčových společných intervencích, včetně informací o lécích v době randomizace a po randomizaci / během hospitalizace.

Sběr dat Vyšetřovatelé budou shromažďovat pohlaví účastníků, věk, závažnost onemocnění, komorbidity (kouření, cukrovka, srdeční onemocnění, onemocnění plic, imunosuprese atd.), další léky a výsledky studií.

Účastníkům této studie bude přibližně ve dnech 0, 3 a 7 proveden výtěr (nazální a/nebo orální) za účelem kvantitativního vyhodnocení virového titru pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR).

Výsledky studie Podrobnosti viz sekce primárních a sekundárních výsledků.

Kromě toho budou vyšetřovatelé shromažďovat údaje o:

Pořadové skóre hlavního protokolu WHO v den 15:

1. Není hospitalizován, bez omezení aktivit
2. Není hospitalizován, omezení činnosti;
3. Hospitalizován, nevyžadující doplňkový kyslík;
4. Hospitalizován, vyžadující doplňkový kyslík;
5. Hospitalizováni, na neinvazivní ventilaci nebo kyslíkových přístrojích s vysokým průtokem;
6. Hospitalizován, na invazivní mechanické ventilaci nebo ECMO;
7. Smrt.

Sekundární bezpečnostní výsledky

• Prodloužení QTc (>500 ms) 24 hodin po počáteční dávce studovaných léků
• Závažná komorová arytmie (včetně ventrikulární fibrilace) nebo náhlá neočekávaná smrt v nemocnici
• Kterákoli z následujících nežádoucích příhod během prvních 10 dnů od registrace.
• Průjem - stupeň 2 nebo vyšší
• Nevolnost - stupeň 2 nebo vyšší
• Zvracení - stupeň 2 nebo vyšší

Statistické úvahy

Výpočet velikosti vzorku Minimální požadovaná velikost vzorku je N=100 v každém intervenčním rameni, aby bylo možné 80% statistickou sílu detekovat 30% snížení relativního rizika (RRR) v podílu postupujícím k mechanické ventilaci nebo smrti, za předpokladu standardu - riziko progrese péče 30%. Vzhledem k tomu, že účastníci budou hospitalizováni, minimální (

Metody statistické analýzy Primární analýza účinnosti bude provedena na principu „intention-to-treat“; do analýz budou zahrnuti všichni randomizovaní účastníci. Všechny výsledky budou analyzovány s 2-strannou hladinou významnosti 0,05.