Estudio ALIANZA Internacional de Terapias para Prevenir la Progresión de COVID-19

Diseño del estudio

Tipo de estudio Un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia y la seguridad del tratamiento con azitromicina, hidroxicloroquina, zinc, vitamina D3/B12 y vitamina C IV en comparación con azitromicina, hidroxicloroquina, zinc, vitamina D3/B12 en participantes con COVID-19.

Número esperado de participantes El tamaño de la muestra para el estudio es de un mínimo de 100 participantes en cada brazo. Sin embargo, este tamaño de muestra puede cambiar ya que este ensayo tiene un diseño adaptativo.

Procedimiento de asignación Aleatorización: Los pacientes elegibles que hayan proporcionado su consentimiento informado por escrito serán asignados al azar por un investigador independiente. La aleatorización se realizará en bloques permutados al azar (tamaños no revelados para mantener el ocultamiento de la asignación). La asignación se comunicará al personal del sitio y los participantes serán conscientes de su asignación. No es práctico usar placebo en este ensayo.

Estratificación: la aleatorización se estratificará por sitio y edad (65 años o menos, más de 65 años).

Duración del período de estudio para cada sujeto Los participantes serán seguidos durante 45 días desde el momento de la aleatorización. Los datos de los eventos que ocurran durante el hospital se obtendrán de los registros del hospital complementados con una llamada telefónica o seguimiento a los 7-10 días ya los 45 días después de la aleatorización.

Características de diseño adaptativo

Brazos de intervención adaptativa: el Comité Directivo se mantendrá al tanto de otros ensayos en curso y, si surgen otras intervenciones prometedoras, puede recomendar agregar (o reemplazar) un brazo con la nueva intervención prometedora.

Tamaño de la muestra adaptable: los cálculos del tamaño de la muestra se basan en tasas de progresión de la enfermedad que no se conocen bien. Los investigadores siguen siendo flexibles y el Comité de seguridad de datos (DSMC) supervisará la posibilidad de que las suposiciones para los cálculos del tamaño de la muestra se modifiquen con la información emergente de este ensayo u otros ensayos en curso. Si el reclutamiento va bien, el comité directivo puede decidir extender el reclutamiento siempre que el DSMC independiente no finalice el ensayo por evidencia clara de eficacia, inutilidad (baja probabilidad) para detectar una diferencia clínicamente significativa (por ejemplo, un RRR del 20% en eventos ) o inquietudes acerca de la seguridad.

Procedimientos del estudio En este ensayo se utilizará la entrada electrónica directa de datos. Los investigadores utilizarán la plataforma y el software Redcap (www.project-redcap.org).

Proceso de consentimiento Debido a las estrictas medidas de control de infecciones en los hospitales, se obtendrá el consentimiento digitalizado en lugar del consentimiento escrito en papel. Sea éste preferentemente del paciente o de su representante legal. Todos los pacientes estarán en estrictas precauciones de contacto y gotas y puede ser imperativo minimizar el uso de equipo de protección personal (PPE) por parte del personal debido a las limitaciones de recursos.

El proceso de consentimiento será el siguiente:

• El equipo clínico informará a un posible participante en el ensayo que un investigador se comunicará con él.
• Para minimizar el uso de EPP, el investigador se pondrá en contacto telefónico con el paciente. Si se requiere un intérprete para la discusión de consentimiento, será por el servicio de interpretación telefónica. Un investigador del sitio o su delegado llevará a cabo una discusión de consentimiento informado con cada participante.
• La hoja de información del paciente y el formulario de consentimiento (PICF, por sus siglas en inglés) se enviarán por correo electrónico al paciente o el equipo clínico lo llevará a la habitación para que el paciente lo vea. Estos documentos se dejarán en la habitación del paciente.
• Se le dará tiempo al participante para hacer preguntas y considerar si desea participar en la investigación.
• El consentimiento verbal se registrará tanto en la historia clínica del participante como en el formulario de consentimiento del estudio. Esto indicará que todos los términos y condiciones fueron leídos y aceptados y todas las preguntas formuladas fueron respondidas. El PICF completo, incluida la página de consentimiento firmada (por el investigador), se cargará en la base de datos electrónica.
• Si el paciente no se encuentra bien o no puede usar un dispositivo digital, para dar su consentimiento personalmente, se puede obtener el consentimiento por escrito de sus parientes más cercanos u otros familiares adultos, o su pareja o representante legal.
• Al día siguiente, el investigador o equipo clínico confirmará verbalmente con el participante que ha dado su consentimiento para participar. Una copia del formulario de consentimiento firmado se enviará por correo electrónico al participante o por correo postal. El participante, sus familiares o representante legal le enviarán un correo electrónico de respuesta confirmando su consentimiento.

Intervenciones

Cegamiento: los participantes y los proveedores de atención médica no estarán cegados al tratamiento. Para dar cuenta de esto, los investigadores tienen definiciones de resultado objetivas para minimizar la oportunidad de que el sesgo influya en la evaluación del evento.

Los participantes que den su consentimiento serán aleatorizados para recibir terapia con azitromicina, hidroxicloroquina, zinc, vitamina D3/B12 y vitamina C IV o azitromicina, zinc e hidroxicloroquina, vitamina D3/B12.

Para más detalles ver: Armas e Intervenciones

Los investigadores no impondrán restricciones a los médicos tratantes sobre las terapias con respecto a la atención habitual. Los investigadores documentarán la información sobre todas las cointervenciones clave, incluida la información sobre los medicamentos en el momento de la aleatorización y después de la aleatorización/durante la hospitalización.

Recopilación de datos Los investigadores recopilarán el sexo, la edad, la gravedad de la enfermedad, las comorbilidades (tabaquismo, diabetes, enfermedades cardíacas, pulmonares, inmunosupresión, etc.) de los participantes, otros medicamentos y los resultados del ensayo.

A los participantes en este ensayo se les tomará una muestra (nasal y/u oral) aproximadamente los días 0, 3 y 7 para la evaluación cuantitativa de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del título viral.

Resultados del estudio Para obtener detalles, consulte la sección de resultados primarios y secundarios.

Además, los investigadores recopilarán datos sobre:

Puntuación ordinal del protocolo maestro de la OMS en el día 15:

1. No hospitalizado, sin limitaciones de actividades
2. No hospitalizado, limitación de actividades;
3. Hospitalizado, sin necesidad de oxígeno suplementario;
4. Hospitalizado, requiriendo oxígeno suplementario;
5. Hospitalizados, con ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo;
6. Hospitalizado, en ventilación mecánica invasiva o ECMO;
7. Muerte.

Resultados de seguridad secundarios

• Prolongación del intervalo QTc (>500 ms) 24 horas después de la dosis inicial de los fármacos del estudio
• Arritmia ventricular grave (incluida la fibrilación ventricular) o muerte súbita inesperada en el hospital
• Cualquiera de los siguientes eventos adversos en los primeros 10 días desde la inscripción.
• Diarrea - grado 2 o mayor
• Náuseas - grado 2 o mayor
• Vómitos - grado 2 o mayor

Consideraciones estadísticas

Cálculo del tamaño de la muestra El tamaño de muestra mínimo requerido es N=100 en cada brazo de intervención para tener un poder estadístico del 80 % para detectar una reducción del riesgo relativo (RRR) del 30 % en la proporción que progresa a ventilación mecánica o muerte, asumiendo un estándar de -Cuidado riesgo de progresión del 30%. Dado que los participantes serán hospitalizados, un mínimo (

Métodos de análisis estadístico El análisis primario de eficacia se realizará bajo el principio de intención de tratar; todos los participantes asignados al azar se incluirán en los análisis. Todos los resultados se analizarán con un nivel de significación bilateral de 0,05.