Studio internazionale ALLIANCE sulle terapie per prevenire la progressione del COVID-19

Progettazione dello studio

Tipo di studio Uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, che valuta l'efficacia e la sicurezza della terapia con azitromicina, idrossiclorochina, zinco, vitamina D3/B12 e vitamina C IV rispetto a azitromicina, idrossiclorochina, zinco, vitamina D3/B12 in partecipanti con COVID-19.

Numero previsto di partecipanti La dimensione del campione per lo studio è un minimo di 100 partecipanti in ciascun braccio. Tuttavia, questa dimensione del campione può cambiare poiché questo studio ha un design adattivo.

Procedura di assegnazione Randomizzazione: i pazienti idonei che hanno fornito il consenso informato scritto saranno randomizzati da un ricercatore indipendente. La randomizzazione avverrà in blocchi permutati in modo casuale (dimensioni non divulgate per mantenere l'occultamento dell'allocazione). L'assegnazione sarà comunicata al personale del sito ei partecipanti saranno messi a conoscenza dell'assegnazione. Non è pratico utilizzare il placebo in questo studio.

Stratificazione: la randomizzazione sarà stratificata per sede ed età (65 anni o meno, oltre i 65 anni).

Durata del periodo di studio per ciascun soggetto I partecipanti saranno seguiti per 45 giorni dal momento della randomizzazione. I dati degli eventi verificatisi durante l'ospedale saranno ottenuti dai registri ospedalieri integrati da una telefonata o follow-up a 7-10 giorni ea 45 giorni dopo la randomizzazione.

Funzionalità di progettazione adattiva

Bracci di intervento adattivi: il comitato direttivo si terrà al passo con altri studi in corso e, se emergeranno altri interventi promettenti, potrebbe raccomandare di aggiungere (o sostituire) un braccio con il nuovo intervento promettente.

Dimensione adattiva del campione: i calcoli della dimensione del campione si basano su tassi di progressione della malattia che non sono ben noti. Gli investigatori rimangono flessibili e il Comitato per la sicurezza dei dati (DSMC) monitorerà la possibilità che le ipotesi per i calcoli delle dimensioni del campione possano essere modificate con le informazioni emergenti da questo studio o da altri studi in corso. Se il reclutamento sta andando bene, il comitato direttivo può decidere di estendere il reclutamento fintanto che il DSMC indipendente non interrompe lo studio per una chiara evidenza di efficacia, futilità (bassa probabilità) di rilevare una differenza clinicamente significativa (ad esempio un RRR del 20% negli eventi ) o preoccupazioni sulla sicurezza.

Procedure dello studio In questo studio verrà utilizzato l'inserimento elettronico diretto dei dati. Gli investigatori utilizzeranno la piattaforma e il software Redcap (www.project-redcap.org).

Processo di consenso A causa delle misure rigorose nel controllo delle infezioni negli ospedali, sarà ottenuto il consenso digitalizzato invece del consenso scritto su carta. Sia questo preferibilmente dal paziente o dal suo rappresentante legale. Tutti i pazienti saranno sottoposti a rigorose precauzioni per il contatto e le goccioline e potrebbe essere imperativo ridurre al minimo l'uso di dispositivi di protezione individuale (DPI) da parte del personale a causa delle limitazioni delle risorse.

Il processo di consenso sarà il seguente:

• Il team clinico informerà un potenziale partecipante allo studio che uno sperimentatore lo contatterà
• Per ridurre al minimo l'uso di DPI, l'investigatore contatterà telefonicamente il paziente. Se è necessario un interprete per la discussione del consenso, questo avverrà tramite il servizio di interpretariato telefonico. Una discussione sul consenso informato sarà tenuta con ciascun partecipante da un investigatore del sito o da un suo delegato.
• Il foglio informativo per il paziente e il modulo di consenso (PICF) verranno inviati via e-mail al paziente o il team clinico lo porterà nella stanza per la visualizzazione da parte del paziente. Questi documenti saranno lasciati nella stanza del paziente
• Il partecipante avrà il tempo di porre domande e valutare se partecipare alla ricerca.
• Il consenso verbale sarà registrato sia nella cartella clinica del partecipante che nel modulo di consenso allo studio. Questo affermerà che i termini e le condizioni sono stati tutti letti e accettati e tutte le domande poste hanno ricevuto risposta. Il PICF completo, inclusa la pagina di consenso firmata (dall'investigatore), verrà caricato nel database elettronico.
• Se il paziente non sta bene o non è in grado di utilizzare un dispositivo digitale, per dare personalmente il consenso, il consenso scritto può essere ottenuto dal parente più prossimo, o da altri familiari adulti, o partner o rappresentante legale.
• Il giorno successivo, lo sperimentatore o il team clinico confermerà verbalmente con il partecipante di aver acconsentito a partecipare. Una copia del modulo di consenso firmato verrà quindi inviata via e-mail al partecipante o inviata per posta. Il partecipante, il suo parente prossimo o il suo rappresentante legale invieranno un'e-mail di risposta confermando il loro consenso.

Interventi

Accecamento: i partecipanti e gli operatori sanitari non saranno accecati dal trattamento. Per tenere conto di ciò, gli investigatori hanno definizioni di risultato oggettive per ridurre al minimo l'opportunità che il pregiudizio influenzi la valutazione dell'evento.

I partecipanti consenzienti saranno randomizzati a ricevere terapia con azitromicina, idrossiclorochina, zinco, vitamina D3/B12 e vitamina C IV o azitromicina, zinco e idrossiclorochina, vitamina D3/B12.

Per ulteriori dettagli vedere: Armi e interventi

Gli investigatori non porranno vincoli per i medici curanti sulle terapie rispetto alle cure abituali. Gli investigatori documenteranno le informazioni su tutti i co-interventi chiave, comprese le informazioni sui farmaci al momento della randomizzazione e dopo la randomizzazione/durante il ricovero.

Raccolta dei dati Gli investigatori raccoglieranno sesso, età, gravità della malattia, comorbilità (fumo, diabete, malattie cardiache, malattie polmonari, immunosoppressione, ecc.) Dei partecipanti, altri farmaci e risultati della sperimentazione.

I partecipanti a questo studio verranno sottoposti a tampone (nasale e/o orale) approssimativamente nei giorni 0, 3 e 7 per la valutazione quantitativa della reazione a catena della polimerasi (PCR) del titolo virale.

Risultati dello studio Per i dettagli vedere la sezione sui risultati primari e secondari.

Inoltre, gli investigatori raccoglieranno dati su:

Punteggio ordinale del protocollo principale dell'OMS al giorno 15:

1. Non ricoverato, nessuna limitazione alle attività
2. Non ricoverato, limitazione delle attività;
3. Ricoverato in ospedale, che non richiede ossigeno supplementare;
4. Ricoverato in ospedale, che richiede ossigeno supplementare;
5. Ricoverato in ospedale, con ventilazione non invasiva o dispositivi ad ossigeno ad alto flusso;
6. Ricoverato in ospedale, in ventilazione meccanica invasiva o ECMO;
7. Morte.

Risultati di sicurezza secondari

• Prolungamento dell'intervallo QTc (> 500 ms) 24 ore dopo la dose iniziale dei farmaci in studio
• Aritmia ventricolare grave (inclusa fibrillazione ventricolare) o morte improvvisa in ospedale
• Uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi nei primi 10 giorni dall'arruolamento.
• Diarrea - grado 2 o superiore
• Nausea - grado 2 o superiore
• Vomito - grado 2 o superiore

Considerazioni statistiche

Calcolo della dimensione del campione La dimensione minima del campione richiesta è N=100 in ciascun braccio di intervento per avere una potenza statistica dell'80% per rilevare una riduzione del rischio relativo (RRR) del 30% nella proporzione che progredisce verso la ventilazione meccanica o il decesso, assumendo uno standard di -cura rischio di progressione del 30%. Dal momento che i partecipanti saranno ricoverati in ospedale, un minimo (

Metodi di analisi statistica L'analisi primaria dell'efficacia sarà condotta in base al principio dell'intenzione di trattare; tutti i partecipanti randomizzati saranno inclusi nelle analisi. Tutti i risultati saranno analizzati con un livello di significatività bilaterale di 0,05.