International ALLIANCE-studie av terapier for å forhindre progresjon av COVID-19

Studere design

Type studie En multisenter, åpen, randomisert kontrollert studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten ved behandling med azitromycin, hydroksyklorokin, sink, vitamin D3/B12 og IV vitamin C sammenlignet med azitromycin, hydroksyklorokin, sink, vitamin D3/B12 i deltakere med covid-19.

Forventet antall deltakere Utvalgsstørrelsen for studien er minimum 100 deltakere i hver arm. Imidlertid kan denne prøvestørrelsen endre seg ettersom denne prøven har et adaptivt design.

Tildelingsprosedyre Randomisering: Kvalifiserte pasienter som har gitt informert skriftlig samtykke vil bli randomisert av uavhengig forsker. Randomisering vil være i tilfeldig permuterte blokker (ukjente størrelser for å opprettholde skjult tildeling). Tildelingen vil bli kommunisert til stedets personell og deltakerne vil bli gjort kjent med sitt oppdrag. Det er ikke praktisk å bruke placebo i denne studien.

Stratifisering: randomisering vil bli stratifisert etter sted og alder (65 år eller yngre, over 65 år).

Varighet av studieperioden for hvert emne Deltakerne vil bli fulgt i 45 dager fra tidspunktet for randomisering. Data om hendelser som skjer under sykehus vil bli hentet fra sykehusjournal supplert med en telefonsamtale eller oppfølging 7-10 dager og 45 dager etter randomisering.

Adaptive designfunksjoner

Adaptive intervensjonsarmer: Styringskomiteen vil holde seg orientert om andre pågående forsøk, og hvis andre lovende intervensjoner dukker opp, kan den anbefale å legge til (eller erstatte) en arm med den nye lovende intervensjonen.

Adaptiv prøvestørrelse: Prøvestørrelsesberegninger er basert på sykdomsprogresjonsrater som ikke er godt kjent. Etterforskerne forblir fleksible, og Data Safety Committee (DSMC) vil overvåke muligheten for at forutsetningene for prøvestørrelsesberegninger kan endres med informasjon fra denne studien eller andre pågående forsøk. Hvis rekrutteringen går bra, kan styringskomiteen beslutte å forlenge rekrutteringen så lenge den uavhengige DSMC ikke avslutter studien for klare bevis på effekt, nytteløshet (lav sannsynlighet) for å oppdage en klinisk meningsfull forskjell (f.eks. en 20 % RRR i hendelser). ) eller bekymringer om sikkerhet.

Studieprosedyrer Direkte elektronisk dataregistrering vil bli brukt i denne utprøvingen. Etterforskerne vil bruke Redcap plattform og programvare (www.project-redcap.org).

Samtykkeprosess På grunn av de strenge tiltakene innen smittevern i sykehus vil det innhentes digitalisert samtykke i stedet for skriftlig samtykke på papir. Være dette fortrinnsvis fra pasienten eller hans juridiske representant. Alle pasienter vil være i strenge kontakt- og dråpeforholdsregler, og det kan være nødvendig å minimere bruk av personlig verneutstyr (PPE) av personalet på grunn av ressursbegrensninger.

Samtykkeprosessen vil være som følger:

• Det kliniske teamet vil informere en potensiell deltaker i studien om at en etterforsker vil kontakte dem
• For å minimere bruken av PPE vil etterforskeren ta telefonkontakt med pasienten. Dersom det kreves tolk for samtykkesamtalen, vil dette skje ved telefontolketjenesten. En diskusjon om informert samtykke vil bli holdt med hver deltaker av en stedsetterforsker eller deres delegat.
• Pasientinformasjonsskjemaet og samtykkeskjemaet (PICF) vil bli sendt på e-post til pasienten, eller det kliniske teamet vil ta det med inn i rommet for visning av pasienten. Disse dokumentene vil bli liggende på pasientens rom
• Deltakeren vil få tid til å stille spørsmål og vurdere om de skal delta i forskningen.
• Muntlig samtykke vil bli registrert i både deltakerens journal og studiesamtykkeskjema. Dette vil angi at vilkårene og betingelsene ble lest og godtatt, og alle spørsmål ble besvart. Den fullstendige PICF, inkludert den signerte samtykkesiden (av etterforskeren), vil bli lastet opp til den elektroniske databasen.
• Dersom pasienten er for uvel eller ikke kan bruke en digital enhet, for personlig å gi samtykke, kan skriftlig samtykke innhentes fra deres pårørende, eller andre voksne familiemedlemmer, eller partner eller juridisk representant.
• Dagen etter vil etterforskeren eller det kliniske teamet muntlig bekrefte med deltakeren at de har samtykket til å delta. En kopi av det signerte samtykkeskjemaet vil da enten bli sendt på e-post til deltakeren eller sendt i posten. Deltakeren, deres pårørende eller juridiske representant vil sende en retur-e-post som bekrefter deres samtykke.

Intervensjoner

Blinding: Deltakere og helsepersonell vil ikke bli blindet for behandling. For å redegjøre for dette har etterforskerne objektive utfallsdefinisjoner for å minimere muligheten for skjevhet til å påvirke vurdering av hendelser.

Samtykke deltakere vil bli randomisert til å motta behandling med azitromycin, hydroksyklorokin, sink, vitamin D3/B12 og IV vitamin C eller azitromycin, sink og hydroksyklorokin, vitamin D3/B12.

For ytterligere detaljer se: Våpen og intervensjoner

Etterforskerne vil ikke legge noen begrensninger for behandlende leger på terapiene med hensyn til vanlig pleie. Utforskerne vil dokumentere informasjon om alle sentrale medintervensjoner, inkludert informasjon om legemidler ved randomiseringstidspunktet og etter randomisering/under sykehusinnleggelse.

Datainnsamling Etterforskerne vil samle inn deltakernes kjønn, alder, sykdomsgrad, komorbiditeter (røyking, diabetes, hjertesykdom, lungesykdom, immunsuppresjon, etc.), andre medisiner og utfall av forsøk.

Deltakere i denne studien vil bli vasket (nasal og/eller oral) på ca. dag 0, 3 og 7 for kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) vurdering av viraltiter.

Studieresultater For detaljer se seksjonen primære og sekundære utfall.

I tillegg vil etterforskerne samle inn data om:

Ordinalscore for WHO Master Protocol på dag 15:

1. Ikke innlagt på sykehus, ingen begrensninger på aktiviteter
2. Ikke innlagt på sykehus, begrensning på aktiviteter;
3. Innlagt på sykehus, krever ikke ekstra oksygen;
4. Innlagt på sykehus, krever ekstra oksygen;
5. Innlagt på sykehus, på ikke-invasiv ventilasjon eller høystrøms oksygenapparater;
6. Innlagt på sykehus, på invasiv mekanisk ventilasjon eller ECMO;
7. Død.

Sekundære sikkerhetsresultater

• QTc-forlengelse (>500ms) 24 timer etter startdose av studiemedikamenter
• Alvorlig ventrikkelarytmi (inkludert ventrikkelflimmer) eller plutselig uventet død på sykehus
• Enhver av følgende bivirkninger i løpet av de første 10 dagene etter registrering.
• Diaré - grad 2 eller høyere
• Kvalme - grad 2 eller høyere
• Oppkast - grad 2 eller høyere

Statistiske betraktninger

Beregning av prøvestørrelse Den minste prøvestørrelsen som kreves er N=100 i hver intervensjonsarm for å ha 80 % statistisk kraft til å oppdage en 30 % relativ risikoreduksjon (RRR) i andelen som går videre til mekanisk ventilasjon eller død, forutsatt en standard på -omsorgsrisiko for progresjon på 30 %. Siden deltakerne vil bli innlagt på sykehus, vil en minimal (

Statistiske analysemetoder Den primære analysen av effekt vil bli utført under intention-to-treat-prinsippet; alle randomiserte deltakere vil bli inkludert i analysene. Alle resultater vil bli analysert med 2-sidig signifikansnivå på 0,05.