Internationale ALLIANCE-Studie zu Therapien zur Verhinderung des Fortschreitens von COVID-19

Studiendesign

Art der Studie Eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit Azithromycin, Hydroxychloroquin, Zink, Vitamin D3/B12 und IV Vitamin C im Vergleich zu Azithromycin, Hydroxychloroquin, Zink, Vitamin D3/B12 in Teilnehmer mit COVID-19.

Erwartete Teilnehmerzahl Die Stichprobengröße für die Studie beträgt mindestens 100 Teilnehmer in jedem Arm. Diese Stichprobengröße kann sich jedoch ändern, da diese Studie ein adaptives Design hat.

Zuweisungsverfahren Randomisierung: Geeignete Patienten, die eine informierte schriftliche Einwilligung erteilt haben, werden von einem unabhängigen Forscher randomisiert. Die Randomisierung erfolgt in zufällig permutierten Blöcken (unbekannte Größen, um die Zuweisung zu verbergen). Die Zuordnung wird dem Personal vor Ort mitgeteilt und die Teilnehmer werden auf ihre Zuordnung aufmerksam gemacht. Es ist nicht praktikabel, Placebo in dieser Studie zu verwenden.

Schichtung: Die Randomisierung wird nach Ort und Alter (65 Jahre oder jünger, über 65 Jahre) stratifiziert.

Dauer des Studienzeitraums für jedes Fach Die Teilnehmer werden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 45 Tage lang beobachtet. Daten von Ereignissen, die während des Krankenhausaufenthalts auftreten, werden aus Krankenhausakten erhalten, ergänzt durch einen Telefonanruf oder eine Nachuntersuchung 7–10 Tage und 45 Tage nach der Randomisierung.

Adaptive Designfunktionen

Adaptive Interventionsarme: Der Lenkungsausschuss wird sich über andere laufende Studien auf dem Laufenden halten und, wenn andere vielversprechende Interventionen auftauchen, empfehlen, einen Arm durch die neue vielversprechende Intervention hinzuzufügen (oder zu ersetzen).

Adaptive Stichprobengröße: Berechnungen der Stichprobengröße basieren auf Krankheitsprogressionsraten, die nicht gut bekannt sind. Die Ermittler bleiben flexibel, und das Data Safety Committee (DSMC) wird die Möglichkeit überwachen, dass die Annahmen für die Berechnung der Stichprobengröße aufgrund neuer Informationen aus dieser Studie oder anderen laufenden Studien geändert werden können. Wenn die Rekrutierung gut verläuft, kann der Lenkungsausschuss beschließen, die Rekrutierung zu verlängern, solange das unabhängige DSMC die Studie nicht wegen klarer Beweise für die Wirksamkeit, Vergeblichkeit (geringe Wahrscheinlichkeit) zum Nachweis eines klinisch bedeutsamen Unterschieds (z. B. eine RRR von 20 % bei Ereignissen) beendet ) oder Sicherheitsbedenken.

Studienverfahren In dieser Studie wird die direkte elektronische Dateneingabe verwendet. Die Ermittler werden die Plattform und Software von Redcap verwenden (www.project-redcap.org).

Einwilligungsverfahren Aufgrund der strengen Maßnahmen zum Infektionsschutz in Krankenhäusern wird statt einer schriftlichen Einwilligung auf Papier eine digitalisierte Einwilligung eingeholt. Sei dies vorzugsweise vom Patienten oder seinem gesetzlichen Vertreter. Alle Patienten unterliegen strengen Kontakt- und Tröpfchenschutzmaßnahmen, und es kann erforderlich sein, die Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung (PSA) durch das Personal aufgrund von Ressourcenbeschränkungen zu minimieren.

Der Zustimmungsprozess wird wie folgt sein:

• Das klinische Team informiert einen potenziellen Studienteilnehmer darüber, dass ein Prüfarzt mit ihm Kontakt aufnehmen wird
• Um die Verwendung von PSA zu minimieren, nimmt der Prüfarzt telefonischen Kontakt mit dem Patienten auf. Wird für das Zustimmungsgespräch ein Dolmetscher benötigt, erfolgt dieser durch den telefonischen Dolmetscherdienst. Mit jedem Teilnehmer wird von einem Prüfer vor Ort oder seinem Stellvertreter eine Einverständniserklärung geführt.
• Das Patienteninformationsblatt und die Einwilligungserklärung (PICF) werden dem Patienten per E-Mail zugeschickt oder das klinische Team nimmt sie mit in den Raum, damit sie vom Patienten eingesehen werden können. Diese Unterlagen werden im Patientenzimmer hinterlegt
• Dem Teilnehmer wird Zeit gegeben, Fragen zu stellen und zu überlegen, ob er an der Studie teilnehmen möchte.
• Die mündliche Einwilligung wird sowohl in der Krankenakte des Teilnehmers als auch in der Einwilligungserklärung für die Studie festgehalten. Darin wird angegeben, dass die Allgemeinen Geschäftsbedingungen vollständig gelesen und akzeptiert wurden und alle gestellten Fragen beantwortet wurden. Die vollständige PICF, einschließlich der unterzeichneten Einwilligungsseite (vom Prüfer), wird in die elektronische Datenbank hochgeladen.
• Wenn es dem Patienten zu schlecht geht oder er nicht in der Lage ist, ein digitales Gerät zu verwenden, um persönlich zuzustimmen, kann eine schriftliche Zustimmung von seinen nächsten Angehörigen oder anderen erwachsenen Familienmitgliedern oder seinem Partner oder gesetzlichen Vertreter eingeholt werden.
• Am folgenden Tag bestätigt der Prüfarzt oder das klinische Team dem Teilnehmer mündlich, dass er der Teilnahme zugestimmt hat. Eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung wird dem Teilnehmer dann entweder per E-Mail zugeschickt oder per Post zugesandt. Der Teilnehmer, seine Angehörigen oder gesetzlichen Vertreter senden eine Antwort-E-Mail, die ihre Zustimmung bestätigt.

Eingriffe

Verblindung: Teilnehmer und Gesundheitsdienstleister werden nicht für die Behandlung verblindet. Um dies zu berücksichtigen, verfügen die Ermittler über objektive Ergebnisdefinitionen, um die Möglichkeit einer Beeinflussung der Ereignisbewertung durch Voreingenommenheit zu minimieren.

Einwilligende Teilnehmer werden randomisiert und erhalten eine Therapie mit Azithromycin, Hydroxychloroquin, Zink, Vitamin D3/B12 und IV Vitamin C oder Azithromycin, Zink und Hydroxychloroquin, Vitamin D3/B12.

Für weitere Details siehe: Waffen & Interventionen

Die Prüfärzte werden den behandelnden Ärzten keine Einschränkungen hinsichtlich der Therapien im Hinblick auf die übliche Behandlung auferlegen. Die Ermittler dokumentieren Informationen zu allen wichtigen Co-Interventionen, einschließlich Informationen zu Arzneimitteln zum Zeitpunkt der Randomisierung und nach der Randomisierung/während des Krankenhausaufenthalts.

Datenerfassung Die Prüfärzte erfassen Geschlecht, Alter, Schweregrad der Erkrankung, Komorbiditäten (Rauchen, Diabetes, Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen, Immunsuppression usw.) der Teilnehmer, andere Medikamente und Studienergebnisse.

Die Teilnehmer an dieser Studie werden etwa an den Tagen 0, 3 und 7 zur quantitativen Bestimmung des Virustiters durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) abgetupft (nasal und/oder oral).

Studienergebnisse Einzelheiten finden Sie im Abschnitt primäre und sekundäre Ergebnisse.

Darüber hinaus erheben die Ermittler Daten über:

Ordinalwert des WHO-Masterprotokolls an Tag 15:

1. Kein Krankenhausaufenthalt, keine Einschränkungen bei Aktivitäten
2. Kein Krankenhausaufenthalt, Einschränkung der Aktivitäten;
3. Krankenhausaufenthalt, kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff;
4. Hospitalisiert, benötigt zusätzlichen Sauerstoff;
5. Im Krankenhaus, mit nicht-invasiver Beatmung oder High-Flow-Sauerstoffgeräten;
6. Krankenhausaufenthalt, invasive mechanische Beatmung oder ECMO;
7. Tod.

Sekundäre Sicherheitsergebnisse

• QTc-Verlängerung (> 500 ms) 24 Stunden nach der Anfangsdosis der Studienmedikamente
• Schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich Kammerflimmern) oder plötzlicher unerwarteter Tod im Krankenhaus
• Eines der folgenden unerwünschten Ereignisse in den ersten 10 Tagen nach der Registrierung.
• Durchfall - Grad 2 oder höher
• Übelkeit - Grad 2 oder höher
• Erbrechen - Grad 2 oder höher

Statistische Überlegungen

Berechnung der Stichprobengröße Die erforderliche Mindeststichprobengröße beträgt N = 100 in jedem Interventionsarm, um eine statistische Power von 80 % zu haben, um eine 30 %ige relative Risikoreduktion (RRR) in dem Anteil zu erkennen, der zur mechanischen Beatmung oder zum Tod fortschreitet, unter der Annahme eines Standardwertes von -Pflegerisiko einer Progression von 30%. Da die Teilnehmer ins Krankenhaus eingeliefert werden, ist eine minimale (

Statistische Analysemethoden Die Primäranalyse der Wirksamkeit wird nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt; alle randomisierten Teilnehmer werden in die Analysen eingeschlossen. Alle Ergebnisse werden mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 analysiert.