Internationale ALLIANCE-studie van therapieën om progressie van COVID-19 te voorkomen

Ontwerp ontwerpen

Type studie Een multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van therapie met azitromycine, hydroxychloroquine, zink, vitamine D3/B12 en IV vitamine C in vergelijking met azitromycine, hydroxychloroquine, zink, vitamine D3/B12 in deelnemers met COVID-19.

Verwacht aantal deelnemers De steekproefomvang voor het onderzoek is minimaal 100 deelnemers in elke arm. Deze steekproefomvang kan echter veranderen omdat deze proef een adaptief ontwerp heeft.

Toewijzingsprocedure Randomisatie: in aanmerking komende patiënten die geïnformeerde schriftelijke toestemming hebben gegeven, worden gerandomiseerd door een onafhankelijke onderzoeker. Randomisatie vindt plaats in willekeurig gepermuteerde blokken (niet bekendgemaakte maten om de toewijzing te verbergen). De toewijzing wordt gecommuniceerd aan het locatiepersoneel en de deelnemers worden op de hoogte gebracht van hun opdracht. Het is niet praktisch om placebo te gebruiken in deze studie.

Stratificatie: randomisatie zal worden gestratificeerd naar plaats en leeftijd (65 jaar of jonger, ouder dan 65 jaar).

Duur van de studieperiode voor elk onderwerp Deelnemers worden gedurende 45 dagen gevolgd vanaf het moment van randomisatie. Gegevens over gebeurtenissen die zich tijdens het ziekenhuis voordoen, worden verkregen uit ziekenhuisdossiers aangevuld met een telefoongesprek of follow-up na 7-10 dagen en 45 dagen na randomisatie.

Adaptieve ontwerpkenmerken

Adaptieve interventie-armen: De Stuurgroep zal op de hoogte blijven van andere lopende onderzoeken en als er andere veelbelovende interventies naar voren komen, kan het aanbevelen om één arm toe te voegen (of te vervangen) door de nieuwe veelbelovende interventie.

Adaptieve steekproefomvang: berekeningen van de steekproefomvang zijn gebaseerd op ziekteprogressiepercentages die niet goed bekend zijn. De onderzoekers blijven flexibel en de Data Safety Committee (DSMC) zal de mogelijkheid monitoren dat de aannames voor de berekeningen van de steekproefomvang kunnen worden gewijzigd met opkomende informatie uit deze studie of andere lopende onderzoeken. Als de rekrutering goed verloopt, kan de stuurgroep besluiten de rekrutering te verlengen zolang de onafhankelijke DSMC de studie niet beëindigt voor duidelijk bewijs van werkzaamheid, zinloosheid (lage waarschijnlijkheid) om een ​​klinisch relevant verschil te detecteren (bijv. een 20% RRR in events ) of zorgen over de veiligheid.

Studieprocedures In dit onderzoek zal gebruik worden gemaakt van directe elektronische gegevensinvoer. De onderzoekers zullen het Redcap-platform en de software gebruiken (www.project-redcap.org).

Toestemmingsproces Vanwege de strenge maatregelen op het gebied van infectiebeheersing in ziekenhuizen zal gedigitaliseerde toestemming worden verkregen in plaats van schriftelijke toestemming op papier. Doe dit bij voorkeur van de patiënt of zijn wettelijke vertegenwoordiger. Alle patiënten zullen in strikte contact- en druppelvoorzorgsmaatregelen zijn en het kan noodzakelijk zijn om het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) door personeel te minimaliseren vanwege beperkte middelen.

Het toestemmingsproces is als volgt:

• Het klinische team zal een potentiële deelnemer aan het onderzoek informeren dat een onderzoeker contact met hen zal opnemen
• Om het gebruik van PBM's tot een minimum te beperken, zal de onderzoeker telefonisch contact opnemen met de patiënt. Als er voor het instemmingsgesprek een tolk nodig is, gebeurt dit door de telefonische tolkendienst. Een geïnformeerde toestemmingsbespreking zal met elke deelnemer worden gehouden door een locatieonderzoeker of zijn afgevaardigde.
• Het patiënteninformatieblad en het toestemmingsformulier (PICF) worden naar de patiënt gemaild of het klinische team neemt het mee naar de kamer zodat de patiënt het kan bekijken. Deze documenten worden op de kamer van de patiënt achtergelaten
• De deelnemer krijgt de tijd om vragen te stellen en na te denken over deelname aan het onderzoek.
• Mondelinge toestemming wordt vastgelegd in zowel het medisch dossier van de deelnemer als het toestemmingsformulier voor de studie. Hierin staat dat alle voorwaarden zijn gelezen en goedgekeurd en dat alle gestelde vragen zijn beantwoord. De volledige PICF, inclusief de ondertekende toestemmingspagina (door de onderzoeker), wordt geüpload naar de elektronische database.
• Als de patiënt te onwel is of niet in staat is om een ​​digitaal apparaat te gebruiken, om persoonlijk toestemming te geven, kan schriftelijke toestemming worden verkregen van zijn naasten, of andere volwassen familieleden, of partner of wettelijke vertegenwoordiger.
• De volgende dag zal de onderzoeker of het klinische team mondeling aan de deelnemer bevestigen dat zij hebben ingestemd met deelname. Een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier wordt vervolgens naar de deelnemer gemaild of per post verzonden. De deelnemer, diens nabestaanden of wettelijke vertegenwoordiger sturen een e-mail ter bevestiging van hun toestemming.

Interventies

Blindering: deelnemers en zorgverleners worden niet blind gemaakt voor de behandeling. Om dit te verklaren, hebben de onderzoekers objectieve uitkomstdefinities om de kans op vertekening om de beoordeling van gebeurtenissen te beïnvloeden te minimaliseren.

Instemmende deelnemers zullen worden gerandomiseerd om therapie te krijgen met azithromycine, hydroxychloroquine, zink, vitamine D3/B12 en IV vitamine C of azithromycine, zink en hydroxychloroquine, vitamine D3/B12.

Voor meer details zie: Arms & Interventions

De onderzoekers zullen geen beperkingen opleggen aan de behandelende artsen ten aanzien van de therapieën met betrekking tot de gebruikelijke zorg. De onderzoekers zullen informatie documenteren over alle belangrijke co-interventies, inclusief informatie over geneesmiddelen op het moment van randomisatie en na randomisatie/tijdens ziekenhuisopname.

Gegevensverzameling De onderzoekers verzamelen het geslacht, de leeftijd, de ernst van de ziekte, comorbiditeiten (roken, diabetes, hartaandoeningen, longaandoeningen, immunosuppressie, enz.), andere medicijnen en onderzoeksresultaten van de deelnemers.

Deelnemers aan dit onderzoek zullen op ongeveer dag 0, 3 en 7 een uitstrijkje (nasaal en/of oraal) ondergaan voor kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) beoordeling van virale titer.

Onderzoeksresultaten Zie voor meer informatie de sectie over primaire en secundaire resultaten.

Daarnaast zullen de onderzoekers gegevens verzamelen over:

WHO Master Protocol ordinale score op dag 15:

1. Niet opgenomen in het ziekenhuis, geen beperkingen in activiteiten
2. Niet opgenomen in het ziekenhuis, beperking activiteiten;
3. In het ziekenhuis opgenomen, geen aanvullende zuurstof nodig;
4. In het ziekenhuis opgenomen, extra zuurstof nodig;
5. In het ziekenhuis opgenomen, op niet-invasieve beademing of zuurstofapparatuur met een hoog debiet;
6. In het ziekenhuis opgenomen, op invasieve mechanische beademing of ECMO;
7. Dood.

Secundaire veiligheidsresultaten

• QTc-verlenging (>500 ms) 24 uur na de initiële dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Ernstige ventriculaire aritmie (inclusief ventrikelfibrillatie) of plotseling onverwacht overlijden in het ziekenhuis
• Een van de volgende bijwerkingen in de eerste 10 dagen na inschrijving.
• Diarree - graad 2 of hoger
• Misselijkheid - graad 2 of hoger
• Braken - graad 2 of hoger

Statistische overwegingen

Berekening van de steekproefomvang De minimale vereiste steekproefomvang is N=100 in elke interventiearm om 80% statistisch onderscheidingsvermogen te hebben om een ​​relatieve risicoreductie (RRR) van 30% te detecteren in de proportie die doorgaat naar mechanische beademing of overlijden, uitgaande van een standaard van - zorgrisico op progressie van 30%. Aangezien deelnemers in het ziekenhuis worden opgenomen, is een minimale (

Statistische analysemethoden De primaire analyse van de werkzaamheid zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe; alle gerandomiseerde deelnemers worden meegenomen in de analyses. Alle resultaten worden geanalyseerd met een tweezijdig significantieniveau van 0,05.