hCT-MSC pour COVID19 ARDS

Il s'agit d'une étude pilote multicentrique de phase 1/2a portant sur 50 patients visant à tester l'innocuité et à décrire l'efficacité préliminaire de l'administration intraveineuse de cellules stromales mésenchymateuses de tissu de cordon humain allogénique (hCT-MSC) en tant qu'agent expérimental, conformément aux IND américaines 19968. (Duke) et 19937 (U Miami) aux patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) dû à une infection au COVID-19 (COVID-ARDS). Les patients seront éligibles pour un traitement avec 3 doses quotidiennes consécutives de hCT-MSC à 1 million de cellules/kg (dose maximale de 100 millions de cellules) dans la phase 1 de l'étude ou une dose fixe de 100 millions de cellules par jour x 3 jours, 12 -36 heures d'intervalle dans la phase 2 de l'étude, s'ils ont un diagnostic confirmé de COVID-19 et répondent aux critères cliniques et radiographiques du SDRA. Le critère d'évaluation principal est l'innocuité à court terme des perfusions de hCT-MSC administrées selon ce calendrier. Les principaux critères d'évaluation secondaires sont la survie à 28 jours, une augmentation du rapport PaO2/FiO2 de 50 % à 96 heures, le nombre de jours avant la sortie de l'hôpital à domicile ou en réadaptation, et le nombre de jours nécessitant une ventilation mécanique ou non invasive ou une canule nasale à haut débit.

L'étude sera exécutée en deux phases. Les 10 premiers patients consécutifs recevront tous le produit expérimental. La deuxième partie de l'étude est un essai randomisé et contrôlé chez 40 patients supplémentaires. L'objectif global de l'étude est d'établir la sécurité et d'obtenir des informations essentielles pour savoir si les patients atteints de COVID-ARDS bénéficieront des perfusions de MSC. Les résultats des 10 premiers patients seront comparés aux résultats simultanés en utilisant les traitements standard de soins dans les hôpitaux participants et dans les rapports publiés dans la littérature médicale. Les résultats des 40 patients supplémentaires seront analysés dans le cadre d'un essai randomisé contre placebo. L'essai repose sur une éligibilité ciblée des participants (patients atteints de SDRA), une cohorte unique avec une courte durée d'essai (4 semaines) et une simple évaluation des résultats cliniques (survie, amélioration du SDRA). Il s'agit d'une conception séquentielle en ce sens qu'après l'évaluation des 10 premiers patients, une décision sera prise par les PI et le comité de surveillance de la sécurité des données de poursuivre ou non la partie exploratoire randomisée de l'étude.

Les MSC sont fabriqués à partir de tissu de cordon allogénique donné à la Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) de l'Université Duke. Le CCBB est une banque publique de sang de cordon autorisée par la FDA (nom sous licence DUCORD). Le tissu de cordon est donné par les mères qui accouchent par césarienne de bébés mâles à terme en bonne santé, après consentement éclairé écrit de la mère du nouveau-né. Le dépistage et les tests complets des donneurs sont effectués conformément aux exigences réglementaires (21CFR 1271). Les hCT-MSC seront fabriqués au Marcus Center for Cellular Cures dans le laboratoire de fabrication de cellules Robertson GMP et le laboratoire du programme de fabrication de cellules de recherche clinique (CRCMP), Interdisciplinary Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, Université de Miami. Ces hCT-MSC sont déjà utilisées dans des essais cliniques pour traiter des patients pédiatriques atteints de troubles du spectre autistique (IND 17313), de paralysie cérébrale (IND 17921), d'encéphalopathie ischémique hypoxique (IND 17313) et d'adultes souffrant d'arthrose du genou (IND18414). À ce jour, plus de 210 doses de cellules ont été délivrées aux patients dans le cadre de ces essais cliniques avec un excellent profil d'innocuité. À l'Université de Miami, les hCT-MSC sont utilisées dans l'essai clinique pour évaluer la suppression des cytokines chez les patients atteints d'inflammation chronique due au syndrome métabolique (IND 17324), 12 sujets de la phase pilote de l'étude avaient terminé la dose sans aucune émergence de traitement SAE .

La justification de l'utilisation de cette approche pour les patients infectés par le COVID-19 est que le SDRA, la complication limitant la fréquence et ayant un impact sur la survie, est causé, au moins en partie, par un syndrome de libération de cytokines (SRC) qui entraîne une dérégulation immunitaire sévère. Les cytokines impliquées comprennent l'IL-6, l'IL-8, l'IL-10, le THP-1M, le TNF-alpha et d'autres. Les CSM ont de fortes activités anti-inflammatoires et immunomodulatrices sans toxicité apparente ni immunosuppression supplémentaire. Environ 3 à 5 % des patients atteints de COVID-19 développent un SDRA qui entraîne un taux de mortalité très élevé (30 à 60 %) en raison d'une défaillance multiviscérale. Un traitement efficace du SDRA, la complication la plus redoutée du COVID-19, pourrait transformer la pandémie de COVID-19 en une maladie « pseudo-grippale » plus gérable que chaque Américain devrait connaître, et la plupart survivront, sur une base annuelle.