hCT-MSCs for COVID19 ARDS

Dette er en 50 pasienter, fase 1/2a multisenterpilotstudie for å teste sikkerheten og for å beskrive den foreløpige effekten av intravenøs administrering av allogent humant navlestrengsvev mesenkymale stromaceller (hCT-MSC) som et undersøkelsesmiddel, under U.S. INDs 19968 (Duke) og 19937 (U Miami) til pasienter med akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) på grunn av COVID-19-infeksjon (COVID-ARDS). Pasienter vil være kvalifisert for behandling med 3 daglige påfølgende doser av hCT-MSC med 1 million celler/kg (maks dose 100 millioner celler) i fase 1-delen av studien eller en fast dose på 100 millioner celler daglig x 3 dager, 12 -36 timers mellomrom i fase 2-delen av studien, hvis de har en bekreftet diagnose av COVID-19 og oppfyller kliniske og radiografiske kriterier for ARDS. Det primære endepunktet er kortsiktig sikkerhet for hCT-MSC-infusjoner gitt etter denne planen. De viktigste sekundære endepunktene er 28 dagers overlevelse, en økning i PaO2/FiO2-ratio med 50 % etter 96 timer, dager til sykehusutskrivning til hjemmet eller rehabilitering, og antall dager som krever mekanisk eller ikke-invasiv ventilasjon eller høystrøms nesekanyle.

Studien vil bli utført i to faser. De første 10 påfølgende pasientene vil alle motta undersøkelsesprodukt. Den andre delen av studien er en randomisert, kontrollert studie med 40 ekstra pasienter. Det overordnede målet med studien er å etablere sikkerhet og å få kritisk informasjon om hvorvidt pasienter med COVID-ARDS vil ha nytte av MSC-infusjoner. Resultatene fra de første 10 pasientene vil bli sammenlignet med samtidige utfall ved bruk av standardbehandlinger på deltakende sykehus og i publiserte rapporter i medisinsk litteratur. Resultatene fra de ytterligere 40 pasientene vil bli analysert som en randomisert placebokontrollstudie. Forsøket er avhengig av fokusert kvalifisering av deltakerne (pasienter med ARDS), enkelt kohort med kort prøvetid (4 uker), og enkel vurdering av klinisk utfall (overlevelse, forbedring av ARDS). Dette er et sekvensielt design i den forstand at etter at de første 10 pasientene er evaluert vil en beslutning bli tatt av PI-ene og Data Safety Monitoring Board om de skal fortsette med den utforskende randomiserte delen av studien.

MSC-ene er produsert av allogent ledningsvev donert til Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) ved Duke University. CCBB er en FDA-lisensiert offentlig navlestrengsblodbank (lisensiert navn DUCORD). Ledningsvev doneres av mødre som føder friske, fullbårne mannlige babyer ved keisersnitt, etter skriftlig informert samtykke fra det nyfødte spedbarnets mor. Full donorscreening og testing utføres i henhold til regulatoriske krav (21CFR 1271). hCT-MSC-ene vil bli produsert i Marcus Center for Cellular Cures i Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory og Clinical Research Cell Manufacturing Program (CRCMP) laboratoriet, Interdisciplinary Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, University of Miami. Disse hCT-MSC-ene blir allerede brukt i kliniske studier for å behandle pediatriske pasienter med autismespekterforstyrrelse (IND 17313), cerebral parese (IND 17921), hypoksisk iskemisk encefalopati (IND 17313) og voksne med kneartrose (IND18414). Til dags dato har over 210 doser av celler blitt levert til pasienter på disse kliniske studiene med en utmerket sikkerhetsprofil. Ved University of Miami brukes hCT-MSC-er i den kliniske studien for å evaluere cytokinundertrykkelse hos pasienter med kronisk betennelse på grunn av metabolsk syndrom (IND 17324), 12 forsøkspersoner i pilotfasen av studien hadde fullført dosen uten noen behandlingsoppkomst SAE .

Begrunnelsen for å bruke denne tilnærmingen for pasienter infisert med COVID-19 er at ARDS, den hastighetsbegrensende komplikasjonen som påvirker overlevelse, er forårsaket, i det minste delvis, av et cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) som resulterer i alvorlig immunforstyrrelse. Involverte cytokiner inkluderer IL-6, IL-8, IL-10, THP-1M, TNF-alfa og andre. MSC-er har sterke antiinflammatoriske og immunmodulerende aktiviteter uten tilsynelatende toksisitet eller ytterligere immunsuppresjon. Omtrent 3-5 % av pasienter med COVID-19 utvikler ARDS som har en svært høy dødelighet (30-60 %) på grunn av multisystemorgansvikt. Effektiv behandling av ARDS, den mest fryktede komplikasjonen til COVID-19, kan gjøre COVID-19-pandemien om til en mer håndterlig "influensalignende" sykdom som hver amerikaner forventes å oppleve, og de fleste vil overleve, på årlig basis.