hCT-MSC'er til COVID19 ARDS

Dette er et 50 patienter, fase 1/2a multicenter-pilotstudie for at teste sikkerheden og for at beskrive den foreløbige effektivitet af intravenøs administration af allogent humant navlestrengsvæv mesenchymale stromaceller (hCT-MSC) som et forsøgsmiddel under U.S. INDs 19968 (Duke) og 19937 (U Miami) til patienter med akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) på grund af COVID-19-infektion (COVID-ARDS). Patienter vil være berettiget til behandling med 3 daglige på hinanden følgende doser af hCT-MSC på 1 million celler/kg (maks. dosis 100 millioner celler) i fase 1-delen af ​​undersøgelsen eller en fast dosis på 100 millioner celler dagligt x 3 dage, 12 -36 timers mellemrum i fase 2-delen af ​​undersøgelsen, hvis de har en bekræftet diagnose af COVID-19 og opfylder kliniske og radiografiske kriterier for ARDS. Det primære endepunkt er kortsigtet sikkerhed ved hCT-MSC-infusioner givet efter dette skema. De vigtigste sekundære endepunkter er 28 dages overlevelse, en stigning i PaO2/FiO2-ratio med 50 % efter 96 timer, dage til hospitalsudskrivning til hjemmet eller genoptræning og antal dage, der kræver mekanisk eller ikke-invasiv ventilation eller højflow næsekanyle.

Undersøgelsen vil blive udført i to faser. De første 10 på hinanden følgende patienter vil alle modtage et forsøgsprodukt. Anden del af undersøgelsen er et randomiseret, kontrolleret forsøg med 40 yderligere patienter. Det overordnede formål med undersøgelsen er at etablere sikkerhed og at få kritisk information om, hvorvidt patienter med COVID-ARDS vil have gavn af MSC-infusioner. Resultater fra de første 10 patienter vil blive sammenlignet med samtidige resultater ved brug af standardbehandlinger på deltagende hospitaler og i publicerede rapporter i den medicinske litteratur. Resultater fra de yderligere 40 patienter vil blive analyseret som et randomiseret placebokontrolforsøg. Forsøget er afhængigt af fokuseret berettigelse af deltagerne (patienter med ARDS), enkelt kohorte med kort forsøgstid (4 uger) og simpel vurdering af klinisk resultat (overlevelse, forbedring af ARDS). Dette er et sekventielt design i den forstand, at efter at de første 10 patienter er blevet evalueret, vil en beslutning blive truffet af PI'erne og Data Safety Monitoring Board, om de skal fortsætte med den eksplorative randomiserede del af undersøgelsen.

MSC'erne er fremstillet af allogent ledningsvæv doneret til Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) ved Duke University. CCBB er en FDA-licenseret offentlig navlestrengsblodbank (licenseret navn DUCORD). Ledningsvæv doneres af mødre, der føder sunde, fuldbårne mandlige babyer ved kejsersnit, efter skriftligt informeret samtykke fra det nyfødte spædbarns mor. Fuld donorscreening og test udføres i overensstemmelse med lovmæssige krav (21CFR 1271). hCT-MSC'erne vil blive fremstillet i Marcus Center for Cellular Cures i Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory og Clinical Research Cell Manufacturing Program (CRCMP) laboratoriet, Interdisciplinary Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, University of Miami. Disse hCT-MSC'er bliver allerede brugt i kliniske forsøg til behandling af pædiatriske patienter med autismespektrumforstyrrelse (IND 17313), cerebral parese (IND 17921), hypoxisk iskæmisk encefalopati (IND 17313) og voksne med slidgigt i knæet (IND18414). Til dato er over 210 doser af celler blevet leveret til patienter i disse kliniske forsøg med en fremragende sikkerhedsprofil. På University of Miami bruges hCT-MSC'er i det kliniske forsøg til at evaluere cytokinundertrykkelse hos patienter med kronisk inflammation på grund af metabolisk syndrom (IND 17324), 12 forsøgspersoner i pilotfasen af ​​undersøgelsen havde fuldført dosis uden nogen behandlingsfremkomst SAE .

Begrundelsen for at bruge denne tilgang til patienter inficeret med COVID-19 er, at ARDS, den hastighedsbegrænsende komplikation, der påvirker overlevelse, i det mindste delvist er forårsaget af et cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), hvilket resulterer i alvorlig immunforstyrrelse. Involverede cytokiner inkluderer IL-6, IL-8, IL-10, THP-1M, TNF-alfa og andre. MSC'er har stærke antiinflammatoriske og immunmodulerende aktiviteter uden tilsyneladende toksicitet eller yderligere immunsuppression. Cirka 3-5 % af patienter med COVID-19 udvikler ARDS, som har en meget høj dødelighed (30-60 %) på grund af multisystemorgansvigt. Effektiv behandling af ARDS, den mest frygtede komplikation af COVID-19, kan konvertere COVID-19-pandemien til en mere håndterbar "influenzalignende" sygdom, som enhver amerikaner forventes at opleve, og de fleste vil overleve, på årsbasis.