hCT-MSC's voor COVID19 ARDS

Dit is een fase 1/2a multicenter pilootstudie met 50 patiënten om de veiligheid te testen en de voorlopige werkzaamheid te beschrijven van intraveneuze toediening van allogene mesenchymale stromacellen (hCT-MSC) van menselijk navelstrengweefsel als een onderzoeksmiddel, onder de Amerikaanse IND's 19968 (Duke) en 19937 (U Miami) aan patiënten met acute respiratory distress syndrome (ARDS) als gevolg van COVID-19-infectie (COVID-ARDS). Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met 3 dagelijkse opeenvolgende doses hCT-MSC van 1 miljoen cellen/kg (max. dosis 100 miljoen cellen) in het fase 1-gedeelte van het onderzoek of een vaste dosis van 100 miljoen cellen per dag x 3 dagen, 12 -36 uur uit elkaar in het fase 2-gedeelte van de studie, als ze een bevestigde diagnose van COVID-19 hebben en voldoen aan de klinische en radiografische criteria voor ARDS. Het primaire eindpunt is de veiligheid op korte termijn van hCT-MSC-infusies die volgens dit schema worden gegeven. De belangrijkste secundaire eindpunten zijn overleving van 28 dagen, een toename van de PaO2/FiO2-ratio met 50% na 96 uur, het aantal dagen tot ontslag uit het ziekenhuis naar huis of revalidatie, en het aantal dagen dat mechanische of niet-invasieve beademing of een neuscanule met hoge stroomsnelheid nodig is.

Het onderzoek zal in twee fasen worden uitgevoerd. De eerste 10 opeenvolgende patiënten zullen allemaal het onderzoeksproduct ontvangen. Het tweede deel van de studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie bij 40 extra patiënten. Het algemene doel van de studie is om de veiligheid vast te stellen en kritische informatie te verkrijgen over de vraag of patiënten met COVID-ARDS baat zullen hebben bij MSC-infusies. Resultaten van de eerste 10 patiënten zullen worden vergeleken met gelijktijdige resultaten met behulp van standaardbehandelingen in deelnemende ziekenhuizen en in gepubliceerde rapporten in de medische literatuur. Resultaten van de extra 40 patiënten zullen worden geanalyseerd als een gerandomiseerde placebo-controleproef. De proef is gebaseerd op gerichte geschiktheid van de deelnemers (patiënten met ARDS), één cohort met korte proeftijd (4 weken) en eenvoudige beoordeling van de klinische uitkomst (overleving, verbetering van ARDS). Dit is een sequentiële opzet, in die zin dat nadat de eerste 10 patiënten zijn geëvalueerd, er een beslissing zal worden genomen door de PI's en de Data Safety Monitoring Board om door te gaan met het verkennende, gerandomiseerde deel van de studie.

De MSC's zijn vervaardigd uit allogeen navelstrengweefsel dat is gedoneerd aan de Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) aan de Duke University. De CCBB is een door de FDA erkende openbare navelstrengbloedbank (gelicentieerde naam DUCORD). Navelstrengweefsel wordt gedoneerd door moeders die gezonde voldragen mannelijke baby's afleveren via een keizersnede, na schriftelijke geïnformeerde toestemming van de moeder van de pasgeboren baby. Volledige donorscreening en -testen worden uitgevoerd in overeenstemming met de wettelijke vereisten (21CFR 1271). De hCT-MSC's zullen worden vervaardigd in het Marcus Center for Cellular Cures in het Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory en het Clinical Research Cell Manufacturing Program (CRCMP)-laboratorium, Interdisciplinair Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, University of Miami. Deze hCT-MSC's worden al gebruikt in klinische onderzoeken voor de behandeling van pediatrische patiënten met een autismespectrumstoornis (IND 17313), hersenverlamming (IND 17921), hypoxische ischemische encefalopathie (IND 17313) en volwassenen met artrose van de knie (IND18414). Tot op heden zijn meer dan 210 doses cellen toegediend aan patiënten in deze klinische onderzoeken met een uitstekend veiligheidsprofiel. Aan de Universiteit van Miami worden hCT-MSC's gebruikt in de klinische studie om cytokine-suppressie te evalueren bij patiënten met chronische ontsteking als gevolg van metabool syndroom (IND 17324). .

De grondgedachte voor het gebruik van deze aanpak voor patiënten die zijn geïnfecteerd met COVID-19 is dat ARDS, de snelheidsbeperkende complicatie die de overleving beïnvloedt, in ieder geval gedeeltelijk wordt veroorzaakt door een cytokine-afgiftesyndroom (CRS), wat resulteert in ernstige immuunontregeling. Betrokken cytokinen omvatten IL-6, IL-8, IL-10, THP-1M, TNF-alfa en andere. MSC's hebben sterke ontstekingsremmende en immuunmodulerende activiteiten zonder duidelijke toxiciteit of verdere immunosuppressie. Ongeveer 3-5% van de patiënten met COVID-19 ontwikkelt ARDS, wat een zeer hoog sterftecijfer (30-60%) met zich meebrengt als gevolg van multisysteemorgaanfalen. Effectieve behandeling van ARDS, de meest gevreesde complicatie van COVID-19, kan de COVID-19-pandemie veranderen in een beter beheersbare "griepachtige" ziekte die naar verwachting elke Amerikaan zal ervaren, en de meesten zullen dit jaarlijks overleven.