hCT-MSC per COVID19 ARDS

Questo è uno studio pilota multicentrico di Fase 1/2a su 50 pazienti per testare la sicurezza e descrivere l'efficacia preliminare della somministrazione endovenosa di cellule stromali mesenchimali del tessuto cordonale umano allogenico (hCT-MSC) come agente sperimentale, ai sensi degli IND statunitensi 19968 (Duke) e 19937 (U Miami) a pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) dovuta a infezione da COVID-19 (COVID-ARDS). I pazienti saranno idonei per il trattamento con 3 dosi consecutive giornaliere di hCT-MSC a 1 milione di cellule/kg (dose massima 100 milioni di cellule) nella fase 1 dello studio o una dose fissa di 100 milioni di cellule al giorno x 3 giorni, 12 -36 ore di distanza nella parte di fase 2 dello studio, se hanno una diagnosi confermata di COVID-19 e soddisfano i criteri clinici e radiografici per ARDS. L'endpoint primario è la sicurezza a breve termine delle infusioni di hCT-MSC somministrate secondo questa schedula. Gli endpoint secondari chiave sono la sopravvivenza a 28 giorni, un aumento del rapporto PaO2/FiO2 del 50% a 96 ore, i giorni prima della dimissione dall'ospedale a casa o in riabilitazione e il numero di giorni che richiedono ventilazione meccanica o non invasiva o cannula nasale ad alto flusso.

Lo studio sarà eseguito in due fasi. I primi 10 pazienti consecutivi riceveranno tutti il ​​prodotto sperimentale. La seconda parte dello studio è uno studio randomizzato e controllato su altri 40 pazienti. Lo scopo generale dello studio è stabilire la sicurezza e ottenere informazioni critiche sul fatto che i pazienti con COVID-ARDS beneficeranno delle infusioni di MSC. I risultati dei primi 10 pazienti saranno confrontati con esiti concomitanti utilizzando trattamenti standard di cura negli ospedali partecipanti e nei rapporti pubblicati nella letteratura medica. I risultati degli altri 40 pazienti saranno analizzati come uno studio randomizzato di controllo con placebo. Lo studio si basa sull'ammissibilità mirata dei partecipanti (pazienti con ARDS), su un'unica coorte con un tempo di prova breve (4 settimane) e su una semplice valutazione dell'esito clinico (sopravvivenza, miglioramento dell'ARDS). Si tratta di un disegno sequenziale, nel senso che dopo che i primi 10 pazienti sono stati valutati, i PI e il Data Safety Monitoring Board decideranno se procedere con la parte esplorativa randomizzata dello studio.

Le MSC sono prodotte da tessuto cordonale allogenico donato alla Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) della Duke University. Il CCBB è una banca pubblica del sangue cordonale autorizzata dalla FDA (nome autorizzato DUCORD). Il tessuto cordonale viene donato dalle madri che partoriscono neonati sani a termine mediante taglio cesareo, dopo il consenso informato scritto della madre del neonato. Lo screening completo del donatore e il test vengono eseguiti in conformità con i requisiti normativi (21CFR 1271). Le hCT-MSC saranno prodotte nel Marcus Center for Cellular Cures nel Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory e nel laboratorio del Clinical Research Cell Manufacturing Program (CRCMP), Interdisciplinary Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, Università di Miami. Queste hCT-MSC sono già utilizzate negli studi clinici per il trattamento di pazienti pediatrici con disturbo dello spettro autistico (IND 17313), paralisi cerebrale (IND 17921), encefalopatia ischemica ipossica (IND 17313) e adulti con osteoartrite del ginocchio (IND18414). Ad oggi, oltre 210 dosi di cellule sono state somministrate ai pazienti in questi studi clinici con un eccellente profilo di sicurezza. Presso l'Università di Miami, le hCT-MSC sono utilizzate nello studio clinico per valutare la soppressione delle citochine in pazienti con infiammazione cronica dovuta a sindrome metabolica (IND 17324), 12 soggetti nella fase pilota dello studio avevano completato la dose senza alcun SAE emergente dal trattamento .

La logica per l'utilizzo di questo approccio per i pazienti con infezione da COVID-19 è che l'ARDS, la complicanza che limita la velocità e che incide sulla sopravvivenza, è causata, almeno in parte, da una sindrome da rilascio di citochine (CRS) che si traduce in una grave disregolazione immunitaria. Le citochine coinvolte includono IL-6, IL-8, IL-10, THP-1M, TNF-alfa e altre. Le MSC hanno forti attività antinfiammatorie e immunomodulatorie senza apparente tossicità o ulteriore immunosoppressione. Circa il 3-5% dei pazienti con COVID-19 sviluppa ARDS che comporta un tasso di mortalità molto elevato (30-60%) a causa di insufficienza multisistemica d'organo. Un trattamento efficace dell'ARDS, la complicazione più temuta di COVID-19, può convertire la pandemia di COVID-19 in una malattia "simile all'influenza" più gestibile che ogni americano dovrebbe sperimentare, e la maggior parte sopravviverà, su base annuale.