hCT-MSCs für COVID19 ARDS

Dies ist eine multizentrische Pilotstudie der Phase 1/2a mit 50 Patienten, um die Sicherheit zu testen und die vorläufige Wirksamkeit der intravenösen Verabreichung von allogenen mesenchymalen Stromazellen aus menschlichem Nabelschnurgewebe (hCT-MSC) als Prüfsubstanz gemäß US INDs 19968 zu beschreiben (Duke) und 19937 (U Miami) an Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) aufgrund einer COVID-19-Infektion (COVID-ARDS). Die Patienten kommen für eine Behandlung mit 3 aufeinanderfolgenden Tagesdosen von hCT-MSC mit 1 Million Zellen/kg (maximale Dosis 100 Millionen Zellen) im Phase-1-Teil der Studie oder einer festen Dosis von 100 Millionen Zellen täglich x 3 Tage infrage, 12 -36 Stunden Abstand im Phase-2-Teil der Studie, wenn sie eine bestätigte Diagnose von COVID-19 haben und die klinischen und radiologischen Kriterien für ARDS erfüllen. Der primäre Endpunkt ist die kurzfristige Sicherheit von hCT-MSC-Infusionen, die nach diesem Schema verabreicht werden. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind das 28-Tage-Überleben, ein Anstieg des PaO2/FiO2-Verhältnisses um 50 % nach 96 Stunden, die Tage bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nach Hause oder in die Reha und die Anzahl der Tage, die eine mechanische oder nicht-invasive Beatmung oder eine Nasenkanüle mit hohem Durchfluss erfordern.

Die Studie wird in zwei Phasen durchgeführt. Die ersten 10 aufeinanderfolgenden Patienten erhalten alle das Prüfpräparat. Der zweite Teil der Studie ist eine randomisierte, kontrollierte Studie mit 40 weiteren Patienten. Das übergeordnete Ziel der Studie besteht darin, die Sicherheit nachzuweisen und wichtige Informationen darüber zu gewinnen, ob Patienten mit COVID-ARDS von MSC-Infusionen profitieren werden. Die Ergebnisse der ersten 10 Patienten werden mit gleichzeitigen Ergebnissen unter Verwendung von Standardbehandlungen in teilnehmenden Krankenhäusern und in veröffentlichten Berichten in der medizinischen Literatur verglichen. Die Ergebnisse der zusätzlichen 40 Patienten werden als randomisierte Placebo-Kontrollstudie analysiert. Die Studie stützt sich auf die gezielte Eignung der Teilnehmer (Patienten mit ARDS), eine einzelne Kohorte mit kurzer Studienzeit (4 Wochen) und eine einfache Bewertung des klinischen Ergebnisses (Überleben, Verbesserung von ARDS). Dies ist ein sequentielles Design in dem Sinne, dass nach der Bewertung der ersten 10 Patienten eine Entscheidung von den PIs und dem Data Safety Monitoring Board getroffen wird, ob mit dem explorativen randomisierten Teil der Studie fortgefahren wird.

Die MSCs werden aus allogenem Nabelschnurgewebe hergestellt, das der Carolinas Cord Blood Bank (CCBB) an der Duke University gespendet wurde. Das CCBB ist eine von der FDA zugelassene öffentliche Nabelschnurblutbank (Lizenzname DUCORD). Nabelschnurgewebe wird von Müttern gespendet, die gesunde termingeborene männliche Babys per Kaiserschnitt zur Welt bringen, nach schriftlicher Einverständniserklärung der Mutter des Neugeborenen. Vollständiges Spender-Screening und Tests werden gemäß den behördlichen Anforderungen (21CFR 1271) durchgeführt. Die hCT-MSCs werden im Marcus Center for Cellular Cures im Robertson GMP Cell Manufacturing Laboratory und im Labor des Clinical Research Cell Manufacturing Program (CRCMP) des Interdisciplinary Stem Cell Institute (ISCI), Miller School of Medicine, University of Miami hergestellt. Diese hCT-MSCs werden bereits in klinischen Studien zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung (IND 17313), Zerebralparese (IND 17921), hypoxischer ischämischer Enzephalopathie (IND 17313) und Erwachsenen mit Osteoarthritis des Knies (IND18414) eingesetzt. Bisher wurden Patienten in diesen klinischen Studien über 210 Zelldosen mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil verabreicht. An der University of Miami werden hCT-MSCs in der klinischen Studie zur Bewertung der Zytokinsuppression bei Patienten mit chronischer Entzündung aufgrund des metabolischen Syndroms (IND 17324) verwendet. 12 Probanden in der Pilotphase der Studie hatten die Dosis ohne Auftreten von SAE abgeschlossen .

Der Grund für die Anwendung dieses Ansatzes bei Patienten, die mit COVID-19 infiziert sind, ist, dass ARDS, die ratenbegrenzende Komplikation, die sich auf das Überleben auswirkt, zumindest teilweise durch ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) verursacht wird, das zu einer schweren Fehlregulation des Immunsystems führt. Zu den beteiligten Zytokinen gehören IL-6, IL-8, IL-10, THP-1M, TNF-alpha und andere. MSCs haben starke entzündungshemmende und immunmodulatorische Aktivitäten ohne offensichtliche Toxizität oder weitere Immunsuppression. Etwa 3-5 % der Patienten mit COVID-19 entwickeln ARDS, das aufgrund von Organversagen mit mehreren Systemen eine sehr hohe Sterblichkeitsrate (30-60 %) aufweist. Eine wirksame Behandlung von ARDS, der am meisten gefürchteten Komplikation von COVID-19, kann die COVID-19-Pandemie in eine besser beherrschbare „grippeähnliche“ Krankheit verwandeln, die voraussichtlich jeder Amerikaner jährlich erleiden wird und die die meisten überleben werden.