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Traitements expérimentaux pour COVID-19 dans l'hôpital de soins tertiaires du Pakistan

28 juillet 2020 mis à jour par: sultan mehmood kamran, UNICEF

Rôle des thérapies expérimentales seules ou en combinaison pour traiter la COVID-19 modérée, grave et critique

Au-delà des soins de soutien, il n'existe actuellement aucune option de traitement éprouvée pour la maladie à coronavirus (COVID-19) et la pneumonie associée, causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). systèmes de soins de santé que les pandémies ne peuvent pas être gérées dans les hôpitaux. Les enquêteurs ont vu des unités de soins intensifs pleines à craquer, des travailleurs de la santé exposés et mis en quarantaine ou mourant après avoir été exposés à de fortes doses d'inoculums viraux. Les enquêteurs recommandent aux établissements de s'inscrire aux essais cliniques et d'envisager l'utilisation d'urgence de l'ETP. Dans les pandémies, le temps presse pour éviter la mortalité en intervenant tôt avec les preuves disponibles, de préférence dans le cadre d'un essai clinique. Depuis l'apparition de la maladie à virus corona (COVID-19), les principales modalités de traitement ont été les antiviraux, les interférons, les glucocorticoïdes, les coagulants et traitement de soutien en plus de la médecine traditionnelle chinoise. Il existe également des essais cliniques explorant le sulfate d'hydroxyquinoline / chloroquine, l'azithromycine, les immunoglobulines, la vitamine C, le microbiote lavé, l'interféron nébulisé, la teicoplanine ainsi que les cellules souches mésenchymateuses. Cependant, la plupart de ces essais étaient de petite taille et restent en phase expérimentale avec actuellement aucun antiviral efficace / spécifique avec des preuves scientifiques solides en ce qui concerne la réduction de la mortalité dans le COVID-19. Dans une tentative de traiter le COVID-19, l'investigateur utilisera différents traitements expérimentaux seul ou en association pour voir les avantages en termes de mortalité et de morbidité sur la base des preuves limitées disponibles à ce jour. Ces modalités expérimentales comprennent l'échange de plasma thérapeutique (ETP), le plasma convalescent (CP), le remdesivir, le tocilizumab et la thérapie par cellules souches mésenchymateuses (MSC) en plus du traitement de soutien standard.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Titre long : Rôle des différents traitements expérimentaux seuls ou en combinaison pour traiter la COVID-19 modérée, sévère et critique en plus du traitement standard ; Une étude ouverte de phase 2 Phase clinique : multi-bras, phase 2 ouverte menée par : Département de pneumologie et de soins intensifs ; Hôpital militaire des Emirats de Pak. Taille de l'échantillon : 600 Population de l'étude : patients COVID-19 hospitalisés âgés de ≥ 18 ans à 80 ans atteints d'une maladie critique modérée à sévère Durée de l'étude : du 1er avril 2020 au 31 juillet 2020 Conception de l'étude : cet essai ouvert de phase 2 évaluera la Efficacité et sécurité des options de traitement suivantes 1. Traitement standard incluant les stéroïdes 2. Échange plasmatique thérapeutique en plus du traitement standard 3. Échange plasmatique thérapeutique en association avec Plasma de convalescence en plus du traitement standard 4. Tocilizumab en plus du traitement standard 5. Remdesivir seul ou en association avec Échange plasmatique thérapeutique en plus au traitement standard 6. Thérapie par cellules souches mésenchymateuses en association avec d'autres traitements expérimentaux en plus du traitement standard Définitions opérationnelles

  1. Maladie modérée :

    Cas positif au COVID-19 avec infiltrats pulmonaires < 50 % des champs pulmonaires totaux sur la radiographie thoracique / opacités en verre dépoli périphérique (GGO) sur la tomographie informatisée à haute résolution (HRCT) thoracique, mais aucun signe d'hypoxémie.

  2. Maladie grave :

    Pneumonie COVID-19 avec signes d'hypoxémie (RR > 30/minute ou PaO2 sur ABG < 80 mmHg ou PaO2/FiO2 (rapport PF) < 300 ou infiltrats pulmonaires > 50 % du champ pulmonaire).

  3. Maladie critique:

    Pneumonie COVID-19 avec signes d'insuffisance respiratoire (PaO2 < 60 mmHg) ou de syndrome de dysfonctionnement multiorganique (MODS) mesuré par l'évaluation séquentielle de défaillance d'organe (score SOFA) > 10 ou de choc septique (TA systolique inférieure à 90 ou inférieure à 40 mm Hg de la ligne de base en hypertendu ou débit urinaire < 0,5 ml/kg/heure). Âge, sexe, comorbidités, date des symptômes, source d'infection, type d'admission Score SOFA, état clinique, signes vitaux dont température, fréquence respiratoire, saturation en oxygène, besoin en oxygène , numération globulaire complète (CBC) avec numération des neutrophiles, numération des lymphocytes, protéines C-réactives (CRP), imagerie thoracique (CT ou radiographie), emplacement et statut à l'hôpital

  4. Tempête de libération de cytokines (CRS) :

Critères diagnostiques du syndrome de libération des cytokines (SRC) Le SRC est défini comme une fièvre égale ou supérieure à 100 F persistant > 48 heures en l'absence d'infection bactérienne documentée et l'UN des éléments suivants en présence d'une maladie modérée, grave ou critique

  1. Ferritine > 1 000 mcg/L et augmentation au cours des dernières 24 heures
  2. Ferritine > 2 000 mcg/L chez un patient nécessitant de l'oxygène à haut débit ou une ventilation

  3. Lymphopénie < 800 cellules/ul ou pourcentage de lymphocytes < 20 % et deux des éléments suivants

    1. Ferritine > 700 mcg/mL et augmentation au cours des dernières 24 heures
    2. LDH > 300 UI (référence 140-250 UI/L) et en hausse dans les dernières 24 heures
    3. D-Dimère > 1 000 ng/mL (ou > 1 mcg/ml) et augmentation au cours des dernières 24 heures
    4. CRP > 70 mg/L (ou > 10 hsCRP) et en hausse au cours des dernières 24 heures, en l'absence d'infection bactérienne
    5. Si l'un des 3 éléments ci-dessus se présente à l'admission, il n'est pas nécessaire de documenter l'augmentation

5. Traitement standard : Conformément aux directives institutionnelles de gestion du COVID-19, tous les patients atteints de COVID-19 modéré, sévère et critique ont reçu un protocole standard d'aspirine, d'anticoagulation, de prophylaxie contre les ulcères, de Proning éveillé (si PaO2 <80 mmHg) et de corticostéroïdes. Tous les patients atteints de SRC ont reçu de la méthylprednisolone 1 mg/kg, quelle que soit la gravité de la maladie. 6. Échange de plasma thérapeutique (ETP) Échange de plasma thérapeutique : 1 à 1,5 échange de plasma par jour (1 à 5 séances) avec du liquide de remplacement Plasma frais congelé (FFP) (volume total) pour 70 patients volontaires atteints d'une maladie modérée, grave et critique avec preuve de CRS après avoir expliqué le rôle expérimental de cette thérapie. L'ETP sera administrée en complément du traitement standard à 70 patients de manière aléatoire. Complications liées à l'ETP à documenter 7. Récupération La récupération doit être définie par la désescalade de l'état du patient de sévère à modéré, ou de modéré à léger, plus au moins 2 des éléments suivants ; Ferritine sérique < 1 000 ug/ml (et tendance à la baisse sur deux jours consécutifs), normalisation de la LDH sérique, protéine C-réactive > 50 % de réduction (et tendance à la baisse sur deux jours consécutifs), ALC > 1 000 et PT/APTT normalisation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

600

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pakistan
    • Punjab
      • Rawalpindi, Punjab, Pakistan, 46000
        • Pak Emirates Military Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 90 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • PCR positif confirmé COVID-19
  • Admis à l'hôpital
  • patients disposés à participer à l'essai
  • Jour de maladie de moins de 14 jours
  • aucune contre-indication à une procédure invasive ou à de nouvelles thérapies

Critère d'exclusion:

  • comorbidités avec une espérance de vie inférieure à 6 mois
  • Défaillance multiviscérale
  • Choc septique avant le début du traitement
  • Insuffisance cardiaque congestive (FE<20%) (4)
  • Ceux qui ont reçu une immunothérapie, une globuline anti-thymocyte ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques dans un passé récent
  • Patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou d'organes solides

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: FACTORIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
AUCUNE_INTERVENTION: Bras de soutien
Conformément aux directives institutionnelles de gestion du COVID-19, tous les patients atteints de COVID-19 modéré, sévère et critique ont reçu un protocole standard d'aspirine, d'anticoagulation, de prophylaxie des ulcères, de Proning éveillé (si PaO2 <80 mmHg) et de corticostéroïdes. Tous les patients de la tempête de libération de cytokines (CRS) ont reçu soit de la méthylprednisolone 1 mg/kg, soit de la dexaméthasone 6-12 mg/jour, quelle que soit la gravité de la maladie.
EXPÉRIMENTAL: Bras TPE
En plus des soins standard, le TPE sera effectué une fois par jour à l'aide de la machine COBE Spectra Apheresis version 7 (Fabricant TERUMO BCT, Lakewood, CO, USA INC) ayant une centrifugation à flux continu. L'accès veineux sera réalisé à l'aide d'un cathéter à double lumière guidé par ultrasons (Arrow - 12 FR) via la veine fémorale. Le volume sanguin total du patient sera calculé selon la formule de Nadler. Le rapport dextrose acide anticoagulant sera de 1:10 et le débit de 30 à 40 ml/minutes (ajusté selon l'état hémodynamique). La pression artérielle, le pouls et la saturation en oxygène des patients seront surveillés tout au long de la procédure. La durée de la procédure variait de 2 à 4 heures et 1 à 1,5 fois le volume plasmatique total sera retiré au cours de chaque procédure. Le liquide de remplacement sera du plasma frais congelé (FFP) et une solution saline normale en 2:1 respectivement. Toutes les interventions seront réalisées en réanimation ou en unité de haute dépendance par le service d'aphérèse du PEMH. Le TPE sera poursuivi jusqu'à la reprise.
Procédure: Échange plasmatique thérapeutique
1-1,5 échange de volume plasmatique, 2/3 du plasma doit être remplacé par du FFP pour éviter la coagulopathie, diérèse adéquate pour éviter la surcharge volémique, 1-5 séances au total, 1 séance par jour
EXPÉRIMENTAL: TPE en association avec d'autres traitements expérimentaux
Pendant le TPE, le liquide de remplacement sera du plasma frais congelé (FFP) et une solution saline normale en 2: 1 respectivement plus 200 à 400 ml de plasma convalescent. Un nombre prédéfini de patients recevront également une thérapie par cellules souches mésenchymateuses et/ou Remdesivir
Procédure: Échange plasmatique thérapeutique
1-1,5 échange de volume plasmatique, 2/3 du plasma doit être remplacé par du FFP pour éviter la coagulopathie, diérèse adéquate pour éviter la surcharge volémique, 1-5 séances au total, 1 séance par jour
Biologique: Plasma convalescent

Plasma de convalescent dans le cadre d'une thérapie de remplacement (200-400 ml) si signalé dans les 14 jours suivant la maladie. Un titre IgG > 1.320 sera considéré comme utilisable. Il sera collecté auprès d'une personne précédemment infectée par Covid-19 et répondra aux critères suivants ;

  1. Après 28 jours de maladie jusqu'à 3 mois
  2. Aucun symptôme 2 semaines avant le don
  3. Négatif deux PCR consécutives à tout moment entre la positivité initiale et avant le don
  4. Anti SARS-CoV2 IgG positif, IgM négatif
  5. Répond aux critères des donneurs sains selon les directives de l'OMS/AABB
  6. Volume de plasma à prélever : 900-1200 ml par aphérèse OU plasma séparé du don de phlébotomie
Médicament: Tocilizumab
Un nombre prédéfini de patients présentant des signes de tempête de libération de cytokines avec un taux de procalcitonine normal pendant trois jours consécutifs, une hémoculture normale et un taux d'IL-6 > 3 fois la LSN recevront 1 à 2 doses de tocilizumab (80 mg IV). Les contre-indications suivantes au Tocilizumab seront envisagées (Allergie à tout Ac monoclonal, ANC < 1000, Plaquettes < 50, ALT ou AST > 5 fois la LSN, Grossesse et allaitement, Post TB pulmonaire). Certains patients le recevront seul en plus du traitement standard alors que chez quelques patients où cela est indiqué, il sera administré en association avec MSC ou Remdesivir ou les deux
Médicament: Remdésivir
Il sera administré à des patients sélectionnés présentant des signes d'hypoxémie et présentés dans les 14 jours suivant la maladie. Pour les adultes nécessitant une ventilation mécanique invasive, la posologie de remdesivir est une dose de charge unique de 200 mg sta le jour 1 suivie d'une dose d'entretien une fois par jour de 100 mg IV pendant 9 jours (jours 2 à 10). Pour les adultes ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive, 5 doses standard seront utilisées. Cependant, les patients présentant une hypersensibilité connue au Remdesivir, une défaillance multiviscérale, un ALT > 5 fois la LSN et un DFG < 30 ml/minute ne recevront pas de Remdesivir. Chez certains patients, le cas échéant, d'autres nouveaux traitements, notamment la thérapie MSC, le tocilizumab et l'échange plasmatique thérapeutique, seront administrés.
Biologique: Thérapie par cellules souches mésenchymateuses
Une dose unique de 2 x 106 cellules/kg sera administrée soit seule, soit en association avec d'autres nouvelles thérapies. Au Centre de greffe de moelle osseuse des forces armées (AFBMTC), les MSC seront isolées à partir de cellules récoltées de moelle osseuse. Environ 50 ml de moelle osseuse seront prélevés de la crête iliaque en utilisant une technique aseptique dans des seringues amorcées avec un anticoagulant. L'échantillon collecté sera dilué avec du tampon phosphate salin (PBS) et les CSM seront séparés par centrifugation en gradient de densité. Après remise en suspension, les cellules seront ensemencées à une concentration fixe de 100 000 cellules/cm2 dans des flacons spécialement conçus et incubées à 37Oc dans 5% de CO2. Le milieu sera changé tous les trois jours jusqu'à la récolte des MSC des flacons. Une fois confluentes (environ 20 jours), les cellules seront récoltées avec des techniques stériles en utilisant une solution de trypsine-EDTA.
Autres noms:
  • MSC
EXPÉRIMENTAL: Soit seul ou en combinaison de MSC, Remdesivir et Tocilizumab
Un nombre prédéfini de patients recevront soit le tocilizumab seul, le remdesivir et la thérapie par cellules souches mésenchymateuses, soit leur combinaison
Procédure: Échange plasmatique thérapeutique
1-1,5 échange de volume plasmatique, 2/3 du plasma doit être remplacé par du FFP pour éviter la coagulopathie, diérèse adéquate pour éviter la surcharge volémique, 1-5 séances au total, 1 séance par jour
Biologique: Plasma convalescent

Plasma de convalescent dans le cadre d'une thérapie de remplacement (200-400 ml) si signalé dans les 14 jours suivant la maladie. Un titre IgG > 1.320 sera considéré comme utilisable. Il sera collecté auprès d'une personne précédemment infectée par Covid-19 et répondra aux critères suivants ;

  1. Après 28 jours de maladie jusqu'à 3 mois
  2. Aucun symptôme 2 semaines avant le don
  3. Négatif deux PCR consécutives à tout moment entre la positivité initiale et avant le don
  4. Anti SARS-CoV2 IgG positif, IgM négatif
  5. Répond aux critères des donneurs sains selon les directives de l'OMS/AABB
  6. Volume de plasma à prélever : 900-1200 ml par aphérèse OU plasma séparé du don de phlébotomie
Médicament: Tocilizumab
Un nombre prédéfini de patients présentant des signes de tempête de libération de cytokines avec un taux de procalcitonine normal pendant trois jours consécutifs, une hémoculture normale et un taux d'IL-6 > 3 fois la LSN recevront 1 à 2 doses de tocilizumab (80 mg IV). Les contre-indications suivantes au Tocilizumab seront envisagées (Allergie à tout Ac monoclonal, ANC < 1000, Plaquettes < 50, ALT ou AST > 5 fois la LSN, Grossesse et allaitement, Post TB pulmonaire). Certains patients le recevront seul en plus du traitement standard alors que chez quelques patients où cela est indiqué, il sera administré en association avec MSC ou Remdesivir ou les deux
Médicament: Remdésivir
Il sera administré à des patients sélectionnés présentant des signes d'hypoxémie et présentés dans les 14 jours suivant la maladie. Pour les adultes nécessitant une ventilation mécanique invasive, la posologie de remdesivir est une dose de charge unique de 200 mg sta le jour 1 suivie d'une dose d'entretien une fois par jour de 100 mg IV pendant 9 jours (jours 2 à 10). Pour les adultes ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive, 5 doses standard seront utilisées. Cependant, les patients présentant une hypersensibilité connue au Remdesivir, une défaillance multiviscérale, un ALT > 5 fois la LSN et un DFG < 30 ml/minute ne recevront pas de Remdesivir. Chez certains patients, le cas échéant, d'autres nouveaux traitements, notamment la thérapie MSC, le tocilizumab et l'échange plasmatique thérapeutique, seront administrés.
Biologique: Thérapie par cellules souches mésenchymateuses
Une dose unique de 2 x 106 cellules/kg sera administrée soit seule, soit en association avec d'autres nouvelles thérapies. Au Centre de greffe de moelle osseuse des forces armées (AFBMTC), les MSC seront isolées à partir de cellules récoltées de moelle osseuse. Environ 50 ml de moelle osseuse seront prélevés de la crête iliaque en utilisant une technique aseptique dans des seringues amorcées avec un anticoagulant. L'échantillon collecté sera dilué avec du tampon phosphate salin (PBS) et les CSM seront séparés par centrifugation en gradient de densité. Après remise en suspension, les cellules seront ensemencées à une concentration fixe de 100 000 cellules/cm2 dans des flacons spécialement conçus et incubées à 37Oc dans 5% de CO2. Le milieu sera changé tous les trois jours jusqu'à la récolte des MSC des flacons. Une fois confluentes (environ 20 jours), les cellules seront récoltées avec des techniques stériles en utilisant une solution de trypsine-EDTA.
Autres noms:
  • MSC

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
survie
Délai: 28 jours
mort ou rétablissement
28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
durée d'hospitalisation
Délai: 28 jours
durée en jours
28 jours
Temps de résolution de la tempête de libération de cytokines
Délai: 28 jours
durée en jours pour normaliser les symptômes et les paramètres de laboratoire
28 jours
Temps de clairance virale
Délai: 45 jours
Temps en jours pour devenir PCR négatif
45 jours
Complications
Délai: 90 jours
incidence de la fibrose pulmonaire post-covid
90 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

UNICEF

Collaborateurs

Pak Emirates Military Hospital Rawalpindi

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Sumaira Irum, MIT, UNICEF

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

1 avril 2020

Achèvement primaire (RÉEL)

20 juillet 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

20 juillet 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 juillet 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juillet 2020

Première publication (RÉEL)

30 juillet 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

30 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Sultan Mehmood Kamran 3

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

les données peuvent être partagées à la demande dans la feuille SPSS

Délai de partage IPD

6 mois à compter de la fin des études

Critères d'accès au partage IPD

e-mail

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF
  • ANALYTIC_CODE
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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