Phénotypage de la rifampicine à haute dose (PHENORIF)

Critère d'intégration:

• Le participant est capable et disposé à fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai.
• Le participant est âgé de 18 à 65 ans inclus.
• Le participant est un patient atteint de tuberculose pulmonaire diagnostiquée.
• Le participant est actuellement traité avec une dose quotidienne de 10 mg/kg de rifampicine, soit 450 mg par jour pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 55 kg et 600 mg par jour pour les participants ayant un poids corporel supérieur à 55 kg. Ceci est en correspondance avec le programme local sud-africain de traitement de la tuberculose. En outre, le participant doit être dans la phase de continuation du schéma thérapeutique (c'est-à-dire mois 3 à 6), a démontré une observance raisonnable du traitement (≥ 80 % des doses) et tolère bien le traitement.
• Le participant a un poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 85 kg inclus.
• La participante est et reste non enceinte (sur la base d'un test de grossesse sérique négatif) et non allaitante (participantes en âge de procréer uniquement).

Critère d'exclusion:

• Le patient est en mauvais état général où tout changement de traitement ne peut être accepté à la discrétion de l'investigateur.
• Le participant a une hépatite B active.
• Le participant a une hépatite C active.
• Le participant reçoit un traitement antirétroviral (ART).
• Il existe des preuves montrant que le participant présente des anomalies métaboliques, gastro-intestinales ou autres cliniquement significatives susceptibles de modifier la pharmacocinétique de la rifampicine et/ou des médicaments sondes.
• Le participant a des antécédents ou un trouble cardiovasculaire cliniquement pertinent tel que :
• insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire (AV), arythmie, tachyarythmie ou état après un infarctus du myocarde.
• antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou cardiaque, ou d'allongement de l'intervalle QTc.
• Le participant présente des anomalies cliniquement pertinentes à l'ECG telles qu'un bloc auriculo-ventriculaire (AV), un allongement du complexe QRS de plus de 100 millisecondes ou d'un intervalle QTc de plus de 450 millisecondes sur l'ECG de dépistage.
• Le participant a des niveaux anormaux d'alanine aminotransférase (ALT) et/ou d'aspartate transférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire lors du dépistage.
• Le participant a un abus actuel connu ou suspecté de drogue ou d'amphétamines, qui est, de l'avis de l'enquêteur, suffisant pour compromettre la sécurité ou la coopération du patient.
• Le participant a utilisé des médicaments ou des substances connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 et/ou de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 2 semaines précédant le jour 1 (c'est-à-dire 1 mois avant l'administration des sondes de phénotypage au jour 15) de l'étude (dont carbamazépine, barbituriques, millepertuis, clarithromycine, itraconazole, fluconazole, quinidine, kétoconazole, érythromycine). Des exceptions peuvent être faites pour les participants qui ont reçu 3 jours ou moins d'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance avant le jour 1 de l'étude.
• Le participant utilise l'un des médicaments de sonde de phénotypage (c'est-à-dire midazolam, caféine, dextrométhorphane, tolbutamide, oméprazole et digoxine) dans le cadre d'un traitement médical standard.
• Le participant a des antécédents d'allergie à l'un des médicaments de la sonde de phénotypage (c'est-à-dire midazolam, caféine, dextrométhorphane, tolbutamide, oméprazole et digoxine).