AU2 dans la LLC récidivante et non traitée

Critère d'intégration:

• Diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de petit lymphome lymphocytaire (SLL) selon les critères de l'International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Les participants doivent avoir une indication de traitement telle que définie par les critères iwCLL 2018.1
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme une lymphocytose> 5 000 / μL, ou une lymphadénopathie palpable ou mesurable par TDM ≥ 1,5 cm, ou une atteinte de la moelle osseuse ≥ 30%.
• Pour l'inscription à la cohorte 1 : les participants doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire selon les critères iwCLL 2018,1 et ne doivent pas avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de traitement anticancéreux.
• Pour l'inscription à la cohorte 2 : les participants doivent avoir une maladie non traitée auparavant (c'est-à-dire

ne doit avoir reçu aucun traitement systémique antérieur pour la LLC ou la SLL).

• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'umbralisib, de l'acalabrutinib et de l'ublituximab chez les participants de moins de 18 ans et que la LLC est extrêmement rare dans cette population, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf si elle est due à une hémolyse ou à la maladie de Gilbert, dans laquelle ≤ 3 × LSN institutionnelle est acceptable)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle en cas d'hémolyse ou d'implication documentée de la maladie dans le foie
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (telle que calculée par la formule de Cockcroft-Gault)
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mcL, à moins qu'il n'y ait atteinte de la moelle osseuse avec la maladie
  • PT-INR ou aPTT ≤ 2 × LSN institutionnelle
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hémoglobine (Hb) > 8 g/dL
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les effets de l'umbralisib, de l'acalabrutinib ou de l'ublituximab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes et les femmes traités selon ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'umbralisib, de l'acalabrutinib ou de l'ublituximab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les participants doivent être en mesure de recevoir une pneumonie prophylactique anti-pneumocystis jiroveci (PJP) et un traitement antiviral

Critère d'exclusion:

• Participants atteints d'une maladie progressive ou réfractaire tout en recevant un inhibiteur de BTK ou un inhibiteur de PI3K. Une exposition antérieure à un inhibiteur de BTK, à un inhibiteur de PI3K ou aux deux est acceptable tant que la maladie du participant n'a pas progressé pendant le traitement actif avec le ou les agents.
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Si un participant a subi une intervention chirurgicale majeure plus de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, il doit avoir récupéré de manière adéquate de tout événement indésirable et/ou complication de l'intervention avant la première dose (à en juger par l'investigateur traitant). Pour l'inscription à la cohorte 1 : réception d'un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK dans les 7 jours ou de tout autre traitement anticancéreux (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, thérapie biologique ou tout agent expérimental) dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
• Antécédents de greffe autologue de cellules souches hématologiques dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants présentant une transformation de Richter connue ou une transformation histologique de la LLC en lymphome à grandes cellules.
• Participants avec une atteinte connue du SNC, en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants sans antécédent connu de leucémie du SNC ne sont pas tenus de subir une tomodensitométrie ou une ponction lombaire (LP) pour l'éligibilité à l'essai, sauf si le participant est symptomatique tel que jugé par l'investigateur traitant.
• Participants atteints d'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) non contrôlée ou de purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI).
• Les participants présentant des saignements actifs cliniquement significatifs ou des antécédents de diathèse hémorragique (par ex. hémophilie ou maladie de von Willebrand).
• Participants nécessitant ou recevant une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (les autres anticoagulants sont autorisés).
• - Participants ayant des antécédents de maladie / événement cérébrovasculaire significatif dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie intracrânienne.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie vasculaire athéroscléreuse mal contrôlée et cliniquement significative (y compris les patients qui ont nécessité une angioplastie, un stent cardiaque ou vasculaire dans les 6 mois précédant la première dose de l'agent à l'étude ), infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, insuffisance cardiaque congestive ou patients atteints d'une maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Remarque : les participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique sont autorisés à s'inscrire à l'étude. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes doit être utilisée avec prudence et à la discrétion de l'investigateur.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles avec les exceptions suivantes : les personnes qui ont été traitées et qui sont sans maladie depuis au moins 2 ans avant l'inscription à l'étude, ou les personnes qui sont considérées par l'investigateur traitant comme étant à faible risque pour la récidive de la maladie. De plus, les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées de manière curative au cours des 2 dernières années : carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, et carcinomes du sein ou du col de l'utérus in situ.

Le cancer de la prostate en observation, avec PSA stable depuis 6 mois, est également éligible.

• Les participants qui nécessitent un traitement immunosuppresseur continu, y compris des corticostéroïdes systémiques (prednisone ou équivalent ≤ 10 mg par jour est autorisé). Les stéroïdes topiques, inhalés et ophtalmologiques sont autorisés.
• Les participants ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par ex. maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
• Participants atteints du syndrome du côlon irritable (IBS) avec plus de 3 selles molles par jour au départ.
• Participants présentant des signes d'infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours, à l'exception des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles. REMARQUE : les participants peuvent recevoir des traitements antiviraux ou antibactériens prophylactiques à la discrétion de l'investigateur traitant. L'utilisation d'un anti-pneumocystis et d'une prophylaxie antivirale est nécessaire.
• Participants ayant des antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• Participants présentant des signes d'hépatite B chronique active (VHB, à l'exclusion des patients ayant déjà reçu une vaccination contre l'hépatite B ou des anticorps sériques positifs contre l'hépatite B), chronique active

Infection par l'hépatite C (VHC), cytomégalovirus actif (CMV) ou antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :

• Si l'anticorps HBc est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN du VHB par PCR (voir l'annexe B). Les sujets avec un anticorps anti-HBc positif et un ADN du VHB négatif par PCR sont éligibles, mais une surveillance en série de l'ADN du VHB par PCR est requise, voir la section 5.4. Les sujets dont l'ADN du VHB est positif par PCR ne sont pas éligibles.
• Les participants avec HBsAg positif doivent être exclus.
• Si l'anticorps du VHC est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ARN du VHC par PCR. Les sujets avec un anticorps VHC positif et un ARN VHC négatif par PCR sont éligibles. Les sujets dont l'ARN du VHC est positif par PCR ne sont pas éligibles.

• Si le sujet est CMV IgG ou CMV IgM positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN de CMV par PCR. Les sujets qui sont CMV IgG ou CMV IgM positifs mais qui sont CMV ADN négatifs par PCR sont éligibles, la prophylaxie antivirale doit être envisagée à la discrétion de l'investigateur traitant.

  • Antécédents de réactions allergiques attribuées aux médicaments à l'étude, y compris le produit actif ou les excipients, ou des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'acalabrutinib, l'umbralisib ou l'ublituximab, y compris les participants ayant des antécédents d'anaphylaxie (à l'exclusion des réactions liées à la perfusion) en association avec des anti- Gestion du CD20.
  • Participants nécessitant un traitement concomitant avec des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 au moment de l'inscription à l'étude. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
  • Participants nécessitant un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le dexlansoprazole, le rabéprazole ou le pantoprazole) au moment de l'inscription à l'étude. Remarque : les participants recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides avant la première dose du médicament à l'étude sont éligibles.
  • Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'acalabrutinib, l'umbralisib et l'ublituximab sont des agents anticancéreux susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'acalabrutinib, l'umbralisib ou l'ublituximab, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement à l'étude. Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les femmes en âge de procréer dans les 3 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.