AU2 W nawrotowej i nieleczonej CLL

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) lub chłoniaka z małych limfocytów (SLL) zgodnie z kryteriami International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Uczestnicy muszą mieć wskazania do leczenia zgodnie z kryteriami iwCLL 2018.1
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako limfocytoza > 5000 / μL lub wyczuwalną palpacyjnie lub mierzalną limfadenopatię CT ≥ 1,5 cm lub zajęcie szpiku kostnego ≥ 30%.
• W celu włączenia do Kohorty 1: Uczestnicy muszą mieć nawrót lub oporną na leczenie chorobę zgodnie z kryteriami iwCLL 2018,1 i muszą otrzymać nie więcej niż 2 wcześniejsze linie terapii przeciwnowotworowej.
• W celu włączenia do Kohorty 2: Uczestnicy muszą mieć wcześniej nieleczoną chorobę (tj.

nie może być wcześniej leczony systemowo z powodu PBL lub SLL).

• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania umbralizybu, acalabrutynibu i ublituksymabu u uczestników w wieku <18 lat, a PBL występuje niezwykle rzadko w tej populacji, dzieci zostały wyłączone z tego badania.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) w danej placówce (chyba że jest spowodowana hemolizą lub chorobą Gilberta, w której dopuszczalne jest ≤ 3 × GGN w placówce)
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce, LUB
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce, jeśli występuje hemoliza lub udokumentowane zajęcie wątroby
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ml, chyba że choroba dotyczy szpiku kostnego
  • PT-INR lub aPTT ≤ 2 × ULN w placówce
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobina (Hgb) > 8 g/dl
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Wpływ umbralisibu, acalabrutinibu lub ublituximabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni i kobiety leczeni zgodnie z tym protokołem muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania umbralizybu, acalabrutynibu lub ublituksymabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Uczestnicy muszą być w stanie otrzymać profilaktyczne zapalenie płuc przeciwko pneumocystis jiroveci (PJP) i terapię przeciwwirusową

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z chorobą postępującą lub oporną na leczenie podczas przyjmowania inhibitora BTK lub inhibitora PI3K. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK, inhibitor PI3K lub oba są dopuszczalne, o ile choroba uczestnika nie postępuje podczas aktywnej terapii środkiem(ami).
• Uczestnicy, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację dłużej niż 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, musiał odpowiednio wyzdrowieć po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym i/lub powikłaniach interwencji przed pierwszą dawką (zgodnie z oceną prowadzącego badania). W celu włączenia do Kohorty 1: otrzymanie wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK w ciągu 7 dni lub jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową (np. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia biologiczna lub jakikolwiek badany środek) w ciągu 21 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Historia autologicznego przeszczepu hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy ze znaną transformacją Richtera lub transformacją histologiczną z CLL do chłoniaka z dużych komórek.
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem OUN ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy bez znanej historii białaczki OUN nie muszą przechodzić tomografii komputerowej lub nakłucia lędźwiowego (LP) w celu zakwalifikowania do badania, chyba że według oceny prowadzącego badacza u uczestnika występują objawy.
• Uczestnicy z niekontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA) lub idiopatyczną plamicą małopłytkową (ITP).
• Uczestnicy z aktywnym klinicznie istotnym krwawieniem lub skazą krwotoczną w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda).
• Uczestnicy wymagający lub otrzymujący antykoagulację warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (inne antykoagulanty są dozwolone).
• Uczestnicy z historią istotnej choroby/zdarzenia naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego.
• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi: niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub słabo kontrolowaną i klinicznie istotną miażdżycą naczyń (w tym pacjenci, którzy wymagali angioplastyki, stentowania serca lub naczyń w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego środka) ), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, zastoinowa niewydolność serca lub pacjenci z chorobą serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Uwaga: uczestnicy z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni do badania. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes, powinno być stosowane z zachowaniem ostrożności i według uznania badacza.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami: osoby, które były leczone i są wolne od choroby przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania lub osoby, które badacz prowadzący uzna za osoby niskiego ryzyka na nawrót choroby. Dodatkowo kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 2 lat: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry oraz rak piersi lub szyjki macicy in situ.

Rak prostaty w obserwacji, ze stabilnym PSA przez 6 miesięcy, również się kwalifikuje.

• Uczestnicy, którzy wymagają ciągłej terapii immunosupresyjnej, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów (prednizon lub jego odpowiednik ≤ 10 mg na dobę jest dozwolony). Dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne i okulistyczne.
• Uczestnicy z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Uczestnicy z zespołem jelita drażliwego (IBS) z więcej niż 3 luźnymi stolcami dziennie na początku badania.
• Uczestnicy z dowodami trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej, z wyjątkiem miejscowych infekcji grzybiczych skóry lub paznokci. UWAGA: uczestnicy mogą otrzymywać profilaktyczne terapie przeciwwirusowe lub przeciwbakteryjne według uznania prowadzącego badanie. Wymagane jest stosowanie profilaktyki przeciwpneumocystozowej i przeciwwirusowej.
• Uczestnicy ze znaną historią postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).
• Uczestnicy z potwierdzonym przewlekłym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV, z wyłączeniem pacjentów po wcześniejszym szczepieniu przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywny wirus cytomegalii (CMV) lub znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV):

• Jeśli przeciwciała HBc są dodatnie, pacjenta należy zbadać na obecność DNA HBV metodą PCR (patrz Załącznik B). Osoby z dodatnim wynikiem na przeciwciała HBc i ujemnym wynikiem testu PCR na obecność HBV DNA kwalifikują się, ale wymagane jest seryjne monitorowanie DNA HBV metodą PCR, patrz część 5.4. Osoby z dodatnim wynikiem badania DNA HBV metodą PCR nie kwalifikują się.
• Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg zostaną wykluczeni.
• Jeśli przeciwciało HCV jest dodatnie, osobnik musi zostać oceniony pod kątem obecności RNA HCV metodą PCR. Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV i ujemnym HCV RNA metodą PCR. Pacjenci z pozytywnym wynikiem HCV RNA metodą PCR nie kwalifikują się.

• Jeśli osobnik jest CMV IgG lub CMV IgM dodatni, należy go ocenić na obecność DNA CMV metodą PCR. Osoby, które są CMV IgG lub CMV IgM dodatnie, ale z ujemnym wynikiem testu PCR na CMV DNA, kwalifikują się, należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową według uznania badacza prowadzącego.

  • Historia reakcji alergicznych przypisywanych badanym lekom, w tym produktowi aktywnemu lub zaróbkom, lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do acalabrutinibu, umbralizybu lub ublituksymabu, w tym uczestników z historią anafilaksji (z wyłączeniem reakcji związanych z infuzją) w związku z wcześniejszymi lekami przeciwbólowymi Administracja CD20.
  • Uczestnicy wymagający jednoczesnego leczenia jakimikolwiek lekami lub substancjami, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w momencie włączenia do badania. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
  • Uczestnicy wymagający jednoczesnego leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem) w momencie włączenia do badania. Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
  • Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ acalabrutinib, umbralisib i ublituximab są lekami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki acalabrutinibem, umbralisibem lub ublituximabem, przed rozpoczęciem leczenia badanego leku należy przerwać karmienie piersią. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed 1. dniem cyklu 1.