AU2 bei rezidivierter und unbehandelter CLL

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL) gemäß den Kriterien des International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Die Teilnehmer müssen eine Behandlungsindikation gemäß den Kriterien von iwCLL 2018 haben.1
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als Lymphozytose > 5.000 / μL oder eine tastbare oder CT-messbare Lymphadenopathie ≥ 1,5 cm oder eine Knochenmarkbeteiligung ≥ 30 %.
• Für die Aufnahme in Kohorte 1: Die Teilnehmer müssen eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung gemäß den iwCLL-Kriterien von 20181 haben und dürfen nicht mehr als 2 vorherige Linien einer Krebstherapie erhalten haben.
• Für die Aufnahme in Kohorte 2: Die Teilnehmer müssen eine zuvor unbehandelte Krankheit haben (d. h.

darf keine vorherige systemische Therapie für CLL oder SLL erhalten haben).

• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Umbralisib, Acalabrutinib und Ublituximab bei Teilnehmern < 18 Jahren verfügbar sind und CLL in dieser Population extrem selten ist, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund von Hämolyse oder Gilbert-Krankheit, bei denen ≤ 3 × institutionelle ULN akzeptabel ist)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn eine Hämolyse oder eine dokumentierte Beteiligung der Leber vorliegt
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet)
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks an der Erkrankung vor
  • PT-INR oder aPTT ≤ 2 × institutionelle ULN
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hämoglobin (Hgb) > 8 g/dl
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen von Umbralisib, Acalabrutinib oder Ublituximab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Anti-Krebs-Mittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer und Frauen, die gemäß diesem Protokoll behandelt werden, müssen zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Umbralisib, Acalabrutinib oder Ublituximab eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine prophylaktische Anti-Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP) und eine antivirale Therapie zu erhalten

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit fortschreitender oder refraktärer Erkrankung, während sie entweder einen BTK-Inhibitor oder einen PI3K-Inhibitor erhalten. Eine vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Hemmer, PI3K-Hemmer oder beiden ist akzeptabel, solange die Krankheit des Teilnehmers während der aktiven Therapie mit dem/den Wirkstoff(en) nicht fortschreitet.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben. Wenn sich ein Teilnehmer mehr als 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzog, muss er sich vor der ersten Dosis angemessen von allen unerwünschten Ereignissen und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben (nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes). Für die Aufnahme in Kohorte 1: Erhalt einer vorherigen Behandlung mit BTK-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen oder einer anderen Krebstherapie (z. Chemotherapie, Immuntherapie, Bestrahlung, biologische Therapie oder ein Prüfpräparat) innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte einer früheren allogenen Stammzelltransplantation.
• Vorgeschichte einer autologen hämatologischen Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnehmer mit bekannter Richter-Transformation oder histologischer Transformation von CLL zu großzelligem Lymphom.
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Beteiligung aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer ohne bekannte Vorgeschichte von ZNS-Leukämie müssen sich keinem CT-Scan oder einer Lumbalpunktion (LP) unterziehen, um für die Studie zugelassen zu werden, es sei denn, der Teilnehmer ist nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes symptomatisch.
• Teilnehmer mit unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP).
• Teilnehmer mit aktiver klinisch signifikanter Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
• Teilnehmer, die eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten benötigen oder erhalten (andere Antikoagulanzien sind zulässig).
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte signifikanter zerebrovaskulärer Erkrankungen/Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich Schlaganfall oder intrakranialer Blutung.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder schlecht kontrollierte und klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung (einschließlich Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmittels eine Angioplastie, einen Herz- oder Gefäßstent benötigten ), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Patienten mit einer Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification. Hinweis: Teilnehmer mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern dürfen sich für die Studie anmelden. Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor der Aufnahme in die Studie behandelt wurden und mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei waren, oder Personen, bei denen der behandelnde Prüfarzt ein geringes Risiko einschätzt für das Wiederauftreten der Krankheit. Darüber hinaus sind Personen mit den folgenden Krebsarten förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert und kurativ behandelt wurden: Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut und Brust- oder Gebärmutterhalskrebs in situ.

Prostatakrebs bei Beobachtung mit stabilem PSA für 6 Monate ist ebenfalls förderfähig.

• Teilnehmer, die eine laufende immunsuppressive Therapie benötigen, einschließlich systemischer Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent ≤ 10 mg täglich ist zulässig). Topische, inhalative und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
• Teilnehmer mit Reizdarmsyndrom (IBS) mit mehr als 3 weichen Stühlen pro Tag zu Studienbeginn.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer anhaltenden systemischen Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, mit Ausnahme von lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel. HINWEIS: Die Teilnehmer können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes prophylaktische antivirale oder antibakterielle Therapien erhalten. Die Anwendung von Anti-Pneumocystis und eine antivirale Prophylaxe ist erforderlich.
• Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
• Teilnehmer mit Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper), chronisch aktiv

Hepatitis-C-Infektion (HCV), aktives Cytomegalovirus (CMV) oder bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte:

• Wenn der HBc-Antikörper positiv ist, muss der Proband mittels PCR auf das Vorhandensein von HBV-DNA untersucht werden (siehe Anhang B). Patienten mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind geeignet, aber eine serielle Überwachung der HBV-DNA durch PCR ist erforderlich, siehe Abschnitt 5.4. Personen mit positiver HBV-DNA durch PCR sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit positivem HBsAg sind auszuschließen.
• Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt durch PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit positiver HCV-RNA durch PCR sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Wenn das Subjekt CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Patienten, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ durch PCR sind, sind geeignet, eine antivirale Prophylaxe sollte nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes in Betracht gezogen werden.

  • Anamnestische allergische Reaktionen, die auf Studienmedikamente zurückzuführen sind, einschließlich Wirkstoffe oder Hilfsstoffe oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Acalabrutinib, Umbralisib oder Ublituximab, einschließlich Teilnehmer mit Anaphylaxie in der Vorgeschichte (ausgenommen infusionsbedingte Reaktionen) in Verbindung mit früheren Anti- CD20-Verwaltung.
  • Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten oder Substanzen benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
  • Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol) benötigen. Hinweis: Teilnehmer, die Protonenpumpenhemmer erhalten und vor der ersten Dosis der Studienmedikation zu H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida wechseln, sind teilnahmeberechtigt.
  • Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Acalabrutinib, Umbralisib und Ublituximab Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Acalabrutinib, Umbralisib oder Ulituximab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen werden. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 3 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 erforderlich.