AU2 при рецидивирующем и нелеченом ХЛЛ

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или мелколимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) в соответствии с критериями Международного семинара по ХЛЛ (iwCLL) 2018 г.1
• Участники должны иметь показания к лечению в соответствии с критериями iwCLL 2018.1
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как лимфоцитоз > 5000/мкл, или пальпируемая или измеримая с помощью КТ лимфаденопатия ≥ 1,5 см, или поражение костного мозга ≥ 30%.
• Для зачисления в когорту 1: участники должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание в соответствии с критериями iwCLL 20181 и должны пройти не более 2 предшествующих линий противораковой терапии.
• Для зачисления в когорту 2: у участников должно быть ранее нелеченое заболевание (т.е.

не должны получать какую-либо предшествующую системную терапию ХЛЛ или СЛЛ).

• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении умбралисиба, акалабрутиниба и ублитуксимаба у участников в возрасте до 18 лет, а ХЛЛ крайне редко встречается в этой популяции, дети исключены из этого исследования.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, см. Приложение A).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы для учреждения (ВГН) (за исключением случаев, связанных с гемолизом или болезнью Жильбера, при которых допустимо значение ≤ 3 × ВГН для учреждения)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения, если есть гемолиз или документально подтвержденное поражение печени
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл, за исключением случаев вовлечения костного мозга в заболевание
  • ПВ-МНО или АЧТВ ≤ 2 × ВГН учреждения
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 750 мм3
  • Гемоглобин (Hgb) > 8 г/дл
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Влияние умбралисиба, акалабрутиниба или ублитуксимаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины и женщины, получающие лечение по этому протоколу, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема умбралисиба, акалабрутиниба или ублитуксимаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
• Участники должны иметь возможность получать профилактическую противопневмоцистную пневмонию (PJP) и противовирусную терапию.

Критерий исключения:

• Участники с прогрессирующим или рефрактерным заболеванием при приеме ингибитора BTK или ингибитора PI3K. Предварительное воздействие ингибитора BTK, ингибитора PI3K или обоих допустимо, если заболевание участника не прогрессировало во время активной терапии агентом (агентами).
• Участники, перенесшие серьезную хирургическую операцию в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Если участник перенес серьезную операцию более чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, он должен адекватно оправиться от любого нежелательного явления и/или осложнений после вмешательства до первой дозы (по оценке лечащего исследователя). Для включения в когорту 1: получение предшествующего лечения ингибиторами BTK в течение 7 дней или любой другой противораковой терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия или любой исследуемый агент) в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• История предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• История аутологичной трансплантации гематологических стволовых клеток в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с известной трансформацией Рихтера или гистологической трансформацией ХЛЛ в крупноклеточную лимфому.
• Участники с известным поражением ЦНС из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Участникам с неизвестным лейкозом ЦНС в анамнезе не требуется проходить компьютерную томографию или люмбальную пункцию (ЛП) для включения в исследование, за исключением случаев, когда по оценке лечащего исследователя у участника отсутствуют симптомы.
• Участники с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).
• Участники с активным клинически значимым кровотечением или геморрагическим диатезом в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
• Участники, нуждающиеся или получающие антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (разрешены другие антикоагулянты).
• Участники со значительным цереброваскулярным заболеванием/событием в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего: нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или плохо контролируемое и клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов (включая пациентов, которым потребовалась ангиопластика, сердечное или сосудистое стентирование в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого агента). ), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, застойная сердечная недостаточность или пациенты с сердечными заболеваниями класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Примечание: участники с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий допускаются к участию в исследовании. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт», следует применять с осторожностью и по усмотрению исследователя.
• Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не имеют права на участие, за следующими исключениями: лица, которые проходили лечение и не имеют признаков заболевания в течение как минимум 2 лет до включения в исследование, или лица, которые, по мнению лечащего исследователя, относятся к группе низкого риска. на рецидив заболевания. Кроме того, право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и лечились в течение последних 2 лет: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, а также рак молочной железы или шейки матки in situ.

Рак предстательной железы при наблюдении со стабильным уровнем ПСА в течение 6 месяцев также подходит.

• Участники, которым требуется постоянная иммуносупрессивная терапия, включая системные кортикостероиды (разрешена доза преднизона или его эквивалента ≤ 10 мг в день). Разрешены местные, ингаляционные и офтальмологические стероиды.
• Участники с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона или язвенный колит).
• Участники с синдромом раздраженного кишечника (СРК) с более чем 3 жидким стулом в день на исходном уровне.
• Участники с признаками продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. ПРИМЕЧАНИЕ: участники могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению лечащего исследователя. Необходимо применение противопневмоцистной и противовирусной профилактики.
• Участники с известной историей прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
• Участники с признаками хронического активного гепатита В (ВГВ, не включая пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В или положительными антителами к гепатиту В в сыворотке), хронически активным

Инфекция гепатита С (ВГС), активный цитомегаловирус (ЦМВ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе:

• Если антитела к HBc положительны, субъект должен быть проверен на наличие ДНК HBV с помощью ПЦР (см. Приложение B). Субъекты с положительным антителом к ​​HBc и отрицательным результатом ДНК HBV по данным ПЦР имеют право на участие, но требуется серийный мониторинг ДНК HBV с помощью ПЦР, см. Раздел 5.4. Субъекты с положительной ДНК HBV по ПЦР не подходят.
• Участники с положительным HBsAg должны быть исключены.
• Если антитела к ВГС положительны, субъект должен быть оценен на наличие РНК ВГС с помощью ПЦР. Субъекты с положительным антителом к ​​ВГС и отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС имеют право на участие. Субъекты с положительной РНК ВГС по ПЦР не подходят.

• Если субъект является положительным на CMV IgG или CMV IgM, субъект должен быть оценен на наличие ДНК CMV с помощью ПЦР. Субъекты с CMV IgG или CMV IgM положительными, но ДНК CMV отрицательными по результатам ПЦР, имеют право на противовирусную профилактику по усмотрению лечащего исследователя.

  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с исследуемыми препаратами, включая активный продукт или вспомогательные вещества, или соединения с химическим или биологическим составом, сходным с акалабрутинибом, умбралисибом или ублитуксимабом, включая участников с анафилаксией в анамнезе (за исключением инфузионных реакций) в связи с предшествующими антиретровирусными препаратами. введение CD20.
  • Участники, которым на момент включения в исследование требуется сопутствующее лечение любыми лекарствами или веществами, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
  • Участники, которым требуется сопутствующее лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом) на момент включения в исследование. Примечание: участники, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды до первой дозы исследуемого препарата, имеют право на участие.
  • Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку акалабрутиниб, умбралисиб и ублитуксимаб являются противораковыми препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери акалабрутинибом, умбралисибом или ублитуксимабом, перед началом исследуемого лечения необходимо прекратить грудное вскармливание. Отрицательный сывороточный тест на беременность требуется для женщин детородного возраста в течение 3 дней до 1-го дня цикла.