AU2 nella LLC recidivante e non trattata

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica (LLC) o piccolo linfoma linfocitico (LSL) secondo i criteri dell'International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• I partecipanti devono avere un'indicazione per il trattamento come definito dai criteri iwCLL 2018.1
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come linfocitosi> 5.000 / μL, o linfoadenopatia palpabile o misurabile con TC ≥ 1,5 cm o coinvolgimento del midollo osseo ≥ 30%.
• Per l'iscrizione alla Coorte 1: i partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria secondo i criteri iwCLL 20181 e devono aver ricevuto non più di 2 linee precedenti di terapia antitumorale.
• Per l'iscrizione alla coorte 2: i partecipanti devono avere una malattia precedentemente non trattata (ad es.

non deve aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per CLL o SLL).

• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di umbralisib, acalabrutinib e ublituximab nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni e la CLL è estremamente rara in questa popolazione, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) (a meno che non sia dovuto a emolisi o malattia di Gilbert, in cui è accettabile ≤ 3 × ULN istituzionale)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OPPURE
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se è presente emolisi o interessamento patologico documentato nel fegato
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault)
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/mcL, a meno che non vi sia coinvolgimento del midollo osseo con la malattia
  • PT-INR o aPTT ≤ 2 × ULN istituzionale
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750 mm3
  • Emoglobina (Hgb) > 8 g/dL
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattie cardiache o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti di umbralisib, acalabrutinib o ublituximab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini e le donne trattati con questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di umbralisib, acalabrutinib o ublituximab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I partecipanti devono essere in grado di ricevere la polmonite profilattica anti-pneumocystis jiroveci (PJP) e la terapia antivirale

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con malattia progressiva o refrattaria mentre ricevono un inibitore BTK o un inibitore PI3K. L'esposizione precedente a un inibitore BTK, a un inibitore PI3K o a entrambi è accettabile purché la malattia del partecipante non sia progredita durante la terapia attiva con l'agente o gli agenti.
• - Partecipanti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Se un partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore più di 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi evento avverso e/o complicanze dall'intervento prima della prima dose (a giudizio dello sperimentatore curante). Per l'arruolamento nella Coorte 1: ricevimento di un precedente trattamento con inibitori BTK entro 7 giorni o qualsiasi altra terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia biologica o qualsiasi agente sperimentale) entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Storia di precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Storia di trapianto autologo di cellule staminali ematologiche entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti con trasformazione di Richter nota o trasformazione istologica da CLL a linfoma a grandi cellule.
• - Partecipanti con noto coinvolgimento del SNC, a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I partecipanti senza una storia nota di leucemia del sistema nervoso centrale non sono tenuti a sottoporsi a TAC o puntura lombare (LP) per l'idoneità allo studio a meno che il partecipante non sia sintomatico come giudicato dallo sperimentatore curante.
• - Partecipanti con anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).
• - Partecipanti con sanguinamento attivo clinicamente significativo o anamnesi di diatesi emorragica (ad es. emofilia o malattia di von Willebrand).
• - Partecipanti che richiedono o ricevono anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (sono consentiti altri anticoagulanti).
• - Partecipanti con una storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi ictus o emorragia intracranica.
• - Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata, inclusi ma non limitati a: angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata e clinicamente significativa (compresi i pazienti che hanno richiesto angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi prima della prima dose dell'agente in studio ), infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, insufficienza cardiaca congestizia o pazienti con malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Nota: i partecipanti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio. L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta deve essere usato con cautela ea discrezione dello sperimentatore.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili con le seguenti eccezioni: individui che sono stati trattati e sono liberi da malattia per un minimo di 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o individui che sono ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio per recidiva di malattia. Inoltre, le persone con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati curativamente negli ultimi 2 anni: carcinomi a cellule basali o squamose della pelle e carcinomi mammari o cervicali in situ.

È ammissibile anche il cancro alla prostata in osservazione, con PSA stabile da 6 mesi.

• - Partecipanti che richiedono una terapia immunosoppressiva in corso, compresi i corticosteroidi sistemici (prednisone o equivalente ≤ 10 mg al giorno è consentito). Sono consentiti steroidi topici, inalatori e oftalmologici.
• Partecipanti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa).
• - Partecipanti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS) con più di 3 feci molli al giorno al basale.
• - Partecipanti con evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. NOTA: i partecipanti possono ricevere terapie profilattiche antivirali o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore curante. È richiesto l'uso di anti-pneumocystis e profilassi antivirale.
• - Partecipanti con una storia nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
• Partecipanti con evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B o anticorpo sierico positivo per l'epatite B), cronico attivo

Infezione da epatite C (HCV), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV):

• Se l'anticorpo HBc è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV DNA mediante PCR (vedere Appendice B). I soggetti con anticorpi HBc positivi e HBV DNA negativi mediante PCR sono idonei ma è richiesto il monitoraggio seriale dell'HBV DNA mediante PCR, vedere la Sezione 5.4. I soggetti con HBV DNA positivo mediante PCR non sono idonei.
• I partecipanti con HBsAg positivi devono essere esclusi.
• Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HCV RNA mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. I soggetti con HCV RNA positivo mediante PCR non sono idonei.

• Se il soggetto è positivo per CMV IgG o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. I soggetti che sono positivi per CMV IgG o CMV IgM ma che sono negativi per CMV DNA mediante PCR sono idonei, la profilassi antivirale deve essere presa in considerazione a discrezione dello sperimentatore curante.

  • Anamnesi di reazioni allergiche attribuite ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o gli eccipienti, o composti di composizione chimica o biologica simile ad acalabrutinib, umbralisib o ublituximab, compresi i partecipanti con una storia di anafilassi (escluse le reazioni correlate all'infusione) in associazione con precedenti anti- Amministrazione del CD20.
  • - Partecipanti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 al momento dell'arruolamento nello studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
  • - Partecipanti che richiedono un trattamento concomitante con inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo) al momento dell'arruolamento nello studio. Nota: i partecipanti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi prima della prima dose del farmaco in studio sono idonei.
  • Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché acalabrutinib, umbralisib e ublituximab sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con acalabrutinib, umbralisib o ublituximab, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento in studio. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile entro 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.