AU2 en LLC recidivante y no tratada

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) según los criterios del International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Los participantes deben tener una indicación para el tratamiento según lo definido por los criterios de iwCLL 2018.1
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como linfocitosis > 5000/μl, o linfadenopatía palpable o medible por TC ≥ 1,5 cm, o compromiso de la médula ósea ≥ 30 %.
• Para inscribirse en la Cohorte 1: los participantes deben tener una enfermedad recidivante o refractaria según los criterios de iwCLL 20181 y no deben haber recibido más de 2 líneas previas de terapia contra el cáncer.
• Para la inscripción en la cohorte 2: los participantes deben tener una enfermedad no tratada previamente (es decir,

no debe haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para CLL o SLL).

• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de umbralisib, acalabrutinib y ublituximab en participantes < 18 años de edad y la CLL es extremadamente rara en esta población, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN) (a menos que se deba a hemólisis o enfermedad de Gilbert, en las que es aceptable ≤ 3 × LSN institucional)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, O
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN institucional si hay hemólisis o afectación documentada de la enfermedad en el hígado
  • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mcL, a menos que haya afectación de la médula ósea con la enfermedad
  • PT-INR o aPTT ≤ 2 × ULN institucional
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobina (Hgb) > 8 g/dL
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
• Se desconocen los efectos de umbralisib, acalabrutinib o ublituximab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres y mujeres tratados con este protocolo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de umbralisib, acalabrutinib o ublituximab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Los participantes deben poder recibir profilaxis contra la neumonía por pneumocystis jiroveci (PJP) y terapia antiviral.

Criterio de exclusión:

• Participantes con enfermedad progresiva o refractaria mientras reciben un inhibidor de BTK o un inhibidor de PI3K. La exposición previa a un inhibidor de BTK, un inhibidor de PI3K o ambos es aceptable siempre que la enfermedad del participante no haya progresado durante la terapia activa con los agentes.
• Participantes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un participante se sometió a una cirugía mayor más de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier evento adverso y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis (según lo juzgue el investigador tratante). Para la inscripción en la Cohorte 1: recibir un tratamiento previo con un inhibidor de BTK dentro de los 7 días, o cualquier otra terapia contra el cáncer (p. quimioterapia, inmunoterapia, radiación, terapia biológica o cualquier agente en investigación) dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de trasplante alogénico previo de células madre.
• Antecedentes de trasplante autólogo de células madre hematológicas dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes con transformación de Richter conocida o transformación histológica de CLL a linfoma de células grandes.
• Participantes con afectación conocida del SNC, debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. No se requiere que los participantes sin antecedentes conocidos de leucemia del SNC se sometan a una tomografía computarizada o una punción lumbar (PL) para ser elegibles para el ensayo, a menos que el participante sea sintomático según lo juzgue el investigador tratante.
• Participantes con anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
• Participantes con hemorragia activa clínicamente significativa o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
• Participantes que requieren o reciben anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (se permiten otros anticoagulantes).
• Participantes con antecedentes de enfermedad/evento cerebrovascular significativo en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal.
• Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras: angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad vascular aterosclerótica clínicamente significativa y mal controlada (incluidos pacientes que requirieron angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del agente del estudio ), infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, insuficiencia cardíaca congestiva o pacientes con enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota: los participantes con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse en el estudio. El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsades de pointes debe usarse con precaución ya discreción del investigador.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, con las siguientes excepciones: las personas que han recibido tratamiento y no tienen la enfermedad durante un mínimo de 2 años antes de la inscripción en el estudio, o las personas que el investigador tratante considera de bajo riesgo. para la recurrencia de la enfermedad. Además, las personas con los siguientes tipos de cáncer son elegibles si se les diagnosticó y trató de forma curativa en los últimos 2 años: carcinomas de piel de células basales o escamosas y carcinomas de mama o de cuello uterino in situ.

El cáncer de próstata en observación, con PSA estable durante 6 meses, también es elegible.

• Participantes que requieren terapia inmunosupresora continua, incluidos corticosteroides sistémicos (se permite prednisona o equivalente ≤ 10 mg al día). Se permiten esteroides tópicos, inhalados y oftalmológicos.
• Participantes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Participantes con síndrome del intestino irritable (SII) con más de 3 deposiciones blandas por día al inicio del estudio.
• Participantes con evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas. NOTA: los participantes pueden estar recibiendo terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a discreción del investigador tratante. Se requiere el uso de antipneumocystis y profilaxis antiviral.
• Participantes con antecedentes conocidos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Participantes con evidencia de hepatitis B activa crónica (HBV, sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos positivos contra la hepatitis B en suero),

Infección por hepatitis C (VHC), citomegalovirus activo (CMV) o antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH):

• Si el anticuerpo HBc es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN del VHB mediante PCR (consulte el Apéndice B). Los sujetos con anticuerpos HBc positivos y ADN del VHB negativo por PCR son elegibles, pero se requiere un control en serie del ADN del VHB por PCR, consulte la Sección 5.4. Los sujetos con ADN de VHB positivo por PCR no son elegibles.
• Se excluirán los participantes con HBsAg positivo.
• Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ARN del VHC mediante PCR. Los sujetos con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativos por PCR son elegibles. Los sujetos con ARN del VHC positivo por PCR no son elegibles.

• Si el sujeto es CMV IgG o CMV IgM positivo, se debe evaluar la presencia de ADN de CMV mediante PCR. Los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles, se debe considerar la profilaxis antiviral según el criterio del investigador tratante.

  • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los excipientes, o compuestos de composición química o biológica similar a acalabrutinib, umbralisib o ublituximab, incluidos los participantes con antecedentes de anafilaxia (excluidas las reacciones relacionadas con la infusión) en asociación con anti- administración de CD20.
  • Participantes que requieran tratamiento concomitante con medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en el momento de la inscripción en el estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • Participantes que requerían tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol) en el momento de la inscripción en el estudio. Nota: Los participantes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 o antiácidos antes de la primera dosis del medicamento del estudio son elegibles.
  • Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque acalabrutinib, umbralisib y ublituximab son agentes anticancerígenos con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con acalabrutinib, umbralisib o ublituximab, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para las mujeres en edad fértil dentro de los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.