AU2 vid återfall och obehandlad KLL

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller små lymfatiska lymfom (SLL) per International Workshop on CLL (iwCLL) 2018 kriterier.1
• Deltagarna måste ha en indikation för behandling enligt definitionen i iwCLL 2018 kriterier.1
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som lymfocytos > 5 000 / μL, eller palpabel eller CT-mätbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, eller benmärgspåverkan ≥ 30 %.
• För registrering till Kohort 1: Deltagare måste ha återfall eller refraktär sjukdom enligt iwCLL 2018-kriterierna1 och får inte ha fått mer än 2 tidigare rader av anti-cancerterapi.
• För registrering till Kohort 2: Deltagare måste ha tidigare obehandlad sjukdom (dvs.

får inte ha fått någon tidigare systemisk behandling för KLL eller SLL).

• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av umbralisib, acalabrutinib och ublituximab hos deltagare < 18 år och KLL är extremt sällsynt i denna population, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se bilaga A).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på hemolys eller Gilberts sjukdom, där ≤ 3 × institutionell ULN är acceptabelt)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, ELLER
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 5 × institutionell ULN om det finns hemolys eller dokumenterad sjukdomsinblandning i levern
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
  • Trombocytantal ≥ 50 000/mcL, såvida inte benmärgen är involverad i sjukdom
  • PT-INR eller aPTT ≤ 2 × institutionell ULN
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobin (Hgb) > 8 g/dL
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Effekterna av umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män och kvinnor som behandlas med detta protokoll måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• Deltagare måste kunna få profylaktisk anti-pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) och antiviral terapi

Exklusions kriterier:

• Deltagare med progressiv eller refraktär sjukdom samtidigt som de får antingen en BTK-hämmare eller PI3K-hämmare. Tidigare exponering för antingen en BTK-hämmare, PI3K-hämmare eller båda är acceptabelt så länge som deltagarens sjukdom inte utvecklades under aktiv behandling med medlet/medlen.
• Deltagare som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Om en deltagare genomgick en större operation mer än 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, måste de ha återhämtat sig adekvat från alla biverkningar och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen (enligt den behandlande utredarens bedömning). För inskrivning till kohort 1: mottagande av tidigare behandling med BTK-hämmare inom 7 dagar, eller någon annan anti-cancerterapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi, strålning, biologisk terapi eller något försöksmedel) inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Historik om tidigare allogen stamcellstransplantation.
• Historik av autolog hematologisk stamcellstransplantation inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare med känd Richters transformation, eller histologisk transformation från KLL till storcelligt lymfom.
• Deltagare med känd CNS-inblandning, på grund av sin dåliga prognos och för att de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare utan känd historia av CNS-leukemi behöver inte genomgå CT-skanning eller lumbalpunktion (LP) för prövningsberättigande såvida inte deltagaren är symtomatisk enligt bedömningen av den behandlande utredaren.
• Deltagare med okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP).
• Deltagare med aktiv kliniskt signifikant blödning eller historia av blödningsdiates (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom).
• Deltagare som behöver eller får antikoagulantia med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (andra antikoagulantia är tillåtna).
• Deltagare med en historia av betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet, inklusive stroke eller intrakraniell blödning.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till: instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller dåligt kontrollerad och kliniskt signifikant aterosklerotisk kärlsjukdom (inklusive patienter som behövde angioplastik, hjärt- eller vaskulär stentning inom 6 månader före den första dosen av studiemedlet ), hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, kongestiv hjärtsvikt eller patienter med klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification. Obs: deltagare med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer tillåts anmäla sig till studien. Samtidig användning av läkemedel som är känt för att orsaka QT-förlängning eller torsades de pointes bör användas med försiktighet och efter utredarens gottfinnande.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade med följande undantag: individer som har behandlats och är sjukdomsfria i minst 2 år före studieregistreringen, eller individer som av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för återfall av sjukdomen. Dessutom är personer med följande cancer berättigade om de diagnostiserats och behandlats under de senaste två åren: basal- eller skivepitelcancer i huden och bröst- eller livmoderhalscancer in situ.

Prostatacancer vid observation, med stabil PSA i 6 månader, är också berättigad.

• Deltagare som behöver pågående immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider (prednison eller motsvarande ≤ 10 mg dagligen tillåts). Aktuella, inhalerade och oftalmologiska steroider är tillåtna.
• Deltagare med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit).
• Deltagare med irritabel tarm (IBS) med mer än 3 lös avföring per dag vid baslinjen.
• Deltagare med bevis på pågående systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion, förutom lokaliserade svampinfektioner i huden eller naglarna. OBS: deltagare kan få profylaktisk antiviral eller antibakteriell terapi efter den behandlande utredarens gottfinnande. Användning av anti-pneumocystis och antiviral profylax krävs.
• Deltagare med en känd historia av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Deltagare med tecken på kronisk aktiv hepatit B (HBV, inte inklusive patienter med tidigare hepatit B-vaccination eller positiv serumhepatit B-antikropp), kronisk aktiv

Hepatit C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller känd historia av humant immunbristvirus (HIV):

• Om HBc-antikropp är positiv måste patienten utvärderas med avseende på förekomst av HBV-DNA genom PCR (se bilaga B). Försökspersoner med positiv HBc-antikropp och negativ HBV-DNA genom PCR är berättigade men seriell övervakning av HBV-DNA genom PCR krävs, se avsnitt 5.4. Försökspersoner med positivt HBV-DNA genom PCR är inte berättigade.
• Deltagare med positivt HBsAg ska uteslutas.
• Om HCV-antikropp är positiv måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av HCV-RNA genom PCR. Försökspersoner med positiv HCV-antikropp och negativ HCV-RNA genom PCR är berättigade. Försökspersoner med positivt HCV-RNA genom PCR är inte berättigade.

• Om patienten är CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av CMV-DNA genom PCR. Försökspersoner som är CMV IgG- eller CMV IgM-positiva men som är CMV-DNA-negativa genom PCR är berättigade, antiviral profylax bör övervägas enligt den behandlande utredarens bedömning.

  • Historik med allergiska reaktioner tillskrivna studieläkemedel inklusive aktiv produkt eller hjälpämnen, eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, inklusive deltagare med anafylaxi i anamnesen (exklusive infusionsrelaterade reaktioner) i samband med tidigare anti- CD20-administration.
  • Deltagare som kräver samtidig behandling med någon medicin eller substans som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 vid tidpunkten för studieregistreringen. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
  • Deltagare som behöver samtidig behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol) vid tidpunkten för studieregistreringen. Obs: deltagare som får protonpumpshämmare som byter till H2-receptorantagonister eller antacida före den första dosen av studiemedicinen är berättigade.
  • Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom acalabrutinib, umbralisib och ublituximab är anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, måste amning avbrytas innan studiebehandlingen påbörjas. Ett negativt serumgraviditetstest krävs för kvinnor i fertil ålder inom 3 dagar före cykel 1 dag 1.