AU2 em LLC recidivante e não tratada

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) de acordo com os critérios do International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Os participantes devem ter uma indicação de tratamento conforme definido pelos critérios iwCLL 2018.1
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como linfocitose > 5.000 / μL, ou linfadenopatia palpável ou mensurável por TC ≥ 1,5 cm, ou envolvimento da medula óssea ≥ 30%.
• Para inscrição na Coorte 1: Os participantes devem ter doença recidivante ou refratária de acordo com os critérios iwCLL 2018,1 e devem ter recebido no máximo 2 linhas anteriores de terapia anticâncer.
• Para inscrição na Coorte 2: Os participantes devem ter doença não tratada anteriormente (ou seja,

não deve ter recebido nenhuma terapia sistêmica anterior para LLC ou SLL).

• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de umbralisibe, acalabrutinibe e ublituximabe em participantes < 18 anos de idade e a LLC é extremamente rara nessa população, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior normal institucional (LSN) (a menos que devido a hemólise ou doença de Gilbert, em que ≤ 3 × LSN institucional é aceitável)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institucional se houver hemólise ou envolvimento de doença documentada no fígado
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mcL, a menos que haja envolvimento da medula óssea com doença
  • PT-INR ou aPTT ≤ 2 × LSN institucional
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobina (Hgb) > 8 g/dL
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os efeitos de umbralisibe, acalabrutinibe ou ublituximabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens e mulheres tratados neste protocolo devem concordar em usar contracepção altamente eficaz antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de umbralisibe, acalabrutinibe ou ublituximabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Os participantes devem receber tratamento profilático antipneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) e terapia antiviral

Critério de exclusão:

• Participantes com doença progressiva ou refratária enquanto recebem um inibidor de BTK ou inibidor de PI3K. A exposição prévia a um inibidor de BTK, inibidor de PI3K ou ambos é aceitável, desde que a doença do participante não tenha progredido durante a terapia ativa com o(s) agente(s).
• Participantes que foram submetidos a um grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Se um participante passou por uma cirurgia de grande porte por mais de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer evento adverso e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose (conforme julgado pelo investigador responsável). Para inscrição na Coorte 1: recebimento de tratamento anterior com inibidor de BTK em 7 dias ou qualquer outra terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, radiação, terapia biológica ou qualquer agente experimental) dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Histórico de transplante alogênico prévio de células-tronco.
• Histórico de transplante autólogo de células-tronco hematológicas dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Participantes com transformação de Richter conhecida ou transformação histológica de LLC para linfoma de grandes células.
• Participantes com envolvimento conhecido do SNC, devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os participantes sem histórico conhecido de leucemia do SNC não são obrigados a se submeter a tomografia computadorizada ou punção lombar (LP) para elegibilidade do estudo, a menos que o participante seja sintomático, conforme julgado pelo investigador responsável.
• Participantes com anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).
• Participantes com sangramento clinicamente significativo ativo ou histórico de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand).
• Participantes que necessitam ou recebem anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (outros anticoagulantes são permitidos).
• Participantes com histórico de doença/evento cerebrovascular significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana.
• Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros: angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença vascular aterosclerótica mal controlada e clinicamente significativa (incluindo pacientes que necessitaram de angioplastia, stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses antes da primeira dose do agente do estudo ), infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, insuficiência cardíaca congestiva ou pacientes com doença cardíaca Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Observação: participantes com fibrilação atrial assintomática e controlada podem se inscrever no estudo. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis com as seguintes exceções: indivíduos que foram tratados e estão livres de doença por um período mínimo de 2 anos antes da inscrição no estudo, ou indivíduos considerados de baixo risco pelo investigador responsável pelo tratamento para recidiva da doença. Além disso, os indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados curativamente nos últimos 2 anos: carcinomas de células basais ou escamosas da pele e carcinomas de mama ou cervical in situ.

O câncer de próstata em observação, com PSA estável por 6 meses, também é elegível.

• Participantes que necessitam de terapia imunossupressora contínua, incluindo corticosteróides sistêmicos (prednisona ou equivalente ≤ 10 mg por dia é permitido). Esteróides tópicos, inalatórios e oftalmológicos são permitidos.
• Participantes com histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa).
• Participantes com síndrome do intestino irritável (SII) com mais de 3 evacuações amolecidas por dia no início do estudo.
• Participantes com evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua, exceto infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas. OBSERVAÇÃO: os participantes podem estar recebendo terapias antivirais ou antibacterianas profiláticas a critério do investigador responsável pelo tratamento. O uso de anti-pneumocystis e profilaxia antiviral é necessário.
• Participantes com história conhecida de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Participantes com evidência de Hepatite B crônica ativa (HBV, não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B ou anticorpos séricos positivos para Hepatite B), crônica ativa

Infecção por hepatite C (HCV), citomegalovírus ativo (CMV) ou história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV):

• Se o anticorpo HBc for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de DNA do HBV por PCR (consulte o Apêndice B). Indivíduos com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo por PCR são elegíveis, mas é necessário o monitoramento serial do DNA HBV por PCR, consulte a Seção 5.4. Indivíduos com DNA de HBV positivo por PCR não são elegíveis.
• Os participantes com HBsAg positivo devem ser excluídos.
• Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de RNA do HCV por PCR. Indivíduos com anticorpo HCV positivo e RNA HCV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos com HCV RNA positivo por PCR não são elegíveis.

• Se o sujeito for positivo para CMV IgG ou CMV IgM, o sujeito deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Indivíduos que são positivos para CMV IgG ou CMV IgM, mas que são negativos para DNA de CMV por PCR são elegíveis, a profilaxia antiviral deve ser considerada a critério do investigador do tratamento.

  • Histórico de reações alérgicas atribuídas aos medicamentos do estudo, incluindo produto ativo ou excipientes, ou compostos de composição química ou biológica semelhante a acalabrutinibe, umbralisibe ou ublituximabe, incluindo participantes com histórico de anafilaxia (excluindo reações relacionadas à infusão) em associação com anti-inflamatórios anteriores administração de CD20.
  • Participantes que necessitam de tratamento concomitante com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 no momento da inscrição no estudo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
  • Participantes que necessitam de tratamento concomitante com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol) no momento da inscrição no estudo. Observação: os participantes que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos antes da primeira dose da medicação do estudo são elegíveis.
  • Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
  • Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque acalabrutinibe, umbralisibe e ublituximabe são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com acalabrutinibe, umbralisibe ou ublituximabe, a amamentação deve ser descontinuada antes do início do tratamento do estudo. Um teste de gravidez sérico negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar dentro de 3 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.