AU2 bij recidiverende en onbehandelde CLL

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfatisch lymfoom (SLL) volgens criteria van International Workshop on CLL (iwCLL) 2018.1
• Deelnemers moeten een indicatie voor behandeling hebben zoals gedefinieerd door iwCLL 2018-criteria.1
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als lymfocytose > 5.000 / μL, of voelbare of CT-meetbare lymfadenopathie ≥ 1,5 cm, of betrokkenheid van het beenmerg ≥ 30%.
• Voor inschrijving in cohort 1: deelnemers moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben volgens de criteria van iwCLL 20181 en mogen niet meer dan 2 eerdere behandelingen tegen kanker hebben gekregen.
• Voor inschrijving in cohort 2: deelnemers moeten een niet eerder behandelde ziekte hebben (d.w.z.

mag geen eerdere systemische therapie voor CLL of SLL hebben gekregen).

• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van umbralisib, acalabrutinib en ublituximab bij deelnemers < 18 jaar en CLL uiterst zeldzaam is in deze populatie, worden kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van hemolyse of de ziekte van Gilbert, waarbij ≤ 3 × institutionele ULN acceptabel is)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als er sprake is van hemolyse of gedocumenteerde ziektebetrokkenheid in de lever
  • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mcl, tenzij er beenmergbetrokkenheid is bij de ziekte
  • PT-INR of aPTT ≤ 2 × institutionele ULN
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobine (Hgb) > 8 g/dL
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• De effecten van umbralisib, acalabrutinib of ublituximab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat kankerbestrijdende middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen en vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld, moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van umbralisib, acalabrutinib of ublituximab.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Deelnemers moeten profylactische antipneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) en antivirale therapie kunnen krijgen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met progressieve of refractaire ziekte terwijl ze een BTK-remmer of PI3K-remmer kregen. Eerdere blootstelling aan een BTK-remmer, PI3K-remmer of beide is acceptabel zolang de ziekte van de deelnemer niet verergerde tijdens actieve therapie met de agent(en).
• Deelnemers die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een deelnemer meer dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele bijwerkingen en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de eerste dosis (zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker). Voor opname in cohort 1: ontvangst van eerdere behandeling met BTK-remmers binnen 7 dagen, of enige andere antikankertherapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie, bestraling, biologische therapie of een ander onderzoeksmiddel) binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Geschiedenis van eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Geschiedenis van autologe hematologische stamceltransplantatie binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers met bekende transformatie van Richter, of histologische transformatie van CLL naar grootcellig lymfoom.
• Deelnemers met bekende CZS-betrokkenheid, vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers zonder bekende voorgeschiedenis van CZS-leukemie hoeven geen CT-scan of lumbaalpunctie (LP) te ondergaan om in aanmerking te komen voor het onderzoek, tenzij de deelnemer symptomatisch is, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers met ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP).
• Deelnemers met actieve klinisch significante bloedingen of een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand).
• Deelnemers die anticoagulantia nodig hebben of krijgen met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (andere anticoagulantia zijn toegestaan).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte/gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief beroerte of intracraniale bloeding.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of slecht gecontroleerde en klinisch significante atherosclerotische vasculaire ziekte (inclusief patiënten die angioplastiek, cardiale of vasculaire stenting nodig hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel ), myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, congestief hartfalen of patiënten met hartziekte klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Opmerking: deelnemers met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie mogen zich inschrijven voor onderzoek. Gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat deze QT-verlenging of torsades de pointes veroorzaakt, moet met voorzichtigheid en naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, met de volgende uitzonderingen: personen die zijn behandeld en ziektevrij zijn gedurende minimaal 2 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving, of personen die door de behandelend onderzoeker worden beschouwd als personen met een laag risico voor terugkeer van de ziekte. Bovendien komen personen met de volgende kankers in aanmerking als ze in de afgelopen 2 jaar zijn gediagnosticeerd en curatief zijn behandeld: basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid en borst- of baarmoederhalscarcinomen in situ.

Prostaatkanker bij observatie, met stabiele PSA gedurende 6 maanden, komt ook in aanmerking.

• Deelnemers die voortdurende immunosuppressieve therapie nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden (prednison of equivalent ≤ 10 mg per dag is toegestaan). Topische, inhalatie- en oftalmologische steroïden zijn toegestaan.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
• Deelnemers met prikkelbaredarmsyndroom (IBS) met meer dan 3 dunne ontlasting per dag bij baseline.
• Deelnemers met bewijs van aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie, behalve gelokaliseerde schimmelinfecties van de huid of nagels. OPMERKING: deelnemers kunnen naar goeddunken van de behandelend onderzoeker profylactische antivirale of antibacteriële therapieën krijgen. Het gebruik van antipneumocystis en antivirale profylaxe is vereist.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Deelnemers met bewijs van chronisch actieve hepatitis B (HBV, exclusief patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie of positief serum hepatitis B-antilichaam), chronisch actieve

Hepatitis C-infectie (HCV), actief cytomegalovirus (CMV) of bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV):

• Als HBc-antilichaam positief is, moet de proefpersoon worden beoordeeld op de aanwezigheid van HBV-DNA door middel van PCR (zie bijlage B). Proefpersonen met positieve HBc-antilichamen en negatief HBV DNA met PCR komen in aanmerking, maar seriële monitoring van HBV DNA met PCR is vereist, zie rubriek 5.4. Proefpersonen met positief HBV-DNA door PCR komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met positieve HBsAg moeten worden uitgesloten.
• Als HCV-antilichaam positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van HCV-RNA. Proefpersonen met positieve HCV-antilichamen en negatief HCV-RNA door PCR komen in aanmerking. Proefpersonen met positief HCV-RNA door PCR komen niet in aanmerking.

• Als de proefpersoon CMV IgG of CMV IgM-positief is, moet de proefpersoon door middel van PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van CMV-DNA. Proefpersonen die CMV IgG of CMV IgM-positief zijn maar die CMV DNA-negatief zijn volgens PCR komen in aanmerking, antivirale profylaxe moet worden overwogen naar goeddunken van de behandelend onderzoeker.

  • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan onderzoeksgeneesmiddelen, waaronder actieve producten of hulpstoffen, of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als acalabrutinib, umbralisib of ublituximab, inclusief deelnemers met een voorgeschiedenis van anafylaxie (exclusief infusiegerelateerde reacties) in samenhang met eerdere anti- CD20 administratie.
  • Deelnemers die gelijktijdige behandeling nodig hebben met medicijnen of stoffen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
  • Deelnemers die een gelijktijdige behandeling met protonpompremmers nodig hebben (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol) op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Opmerking: deelnemers die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of antacida voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie komen in aanmerking.
  • Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat acalabrutinib, umbralisib en ublituximab antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met acalabrutinib, umbralisib of ublituximab, moet de borstvoeding worden gestaakt voordat de studiebehandeling wordt gestart. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 3 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.