AU2 Uusiutuneessa ja hoitamattomassa CLL:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) tai pienen lymfosyyttisen lymfooman (SLL) vahvistettu diagnoosi kansainvälisen CLL-työpajan (iwCLL) 2018 kriteerien mukaan.1
• Osallistujilla on oltava iwCLL 2018 -kriteerien mukainen hoitoaihe.1
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään lymfosytoosiksi > 5 000 / μL, tai palpoitava tai CT-mittattavissa oleva lymfadenopatia ≥ 1,5 cm tai luuytimen häiriö ≥ 30 %.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 1: Osallistujilla on oltava iwCLL 2018 -kriteerien1 mukainen uusiutunut tai refraktorinen sairaus, ja he eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa syövänvastaista hoitoa.
• Ilmoittautuminen kohorttiin 2: Osallistujilla on oltava aiemmin hoitamaton sairaus (esim.

eivät saa olla aiemmin saaneet systeemistä hoitoa CLL- tai SLL-tautiin).

• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja umbralisibin, akalabrutinibin ja ublituksimabin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ja CLL on erittäin harvinainen tässä populaatiossa, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, katso liite A).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja (ULN) (ellei se johdu hemolyysistä tai Gilbertin taudista, joissa ≤ 3 × laitoksen ULN on hyväksyttävä)
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN, TAI
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 5 × laitoksen ULN, jos maksassa on hemolyysi tai dokumentoitu sairaus
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
  • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mcL, ellei luuytimellä ole vaikutusta sairauteen
  • PT-INR tai aPTT ≤ 2 × laitoksen ULN
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobiini (Hgb) > 8 g/dl
• Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen osallistujien tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Umbralisibin, akalabrutinibin tai ublituksimabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syövän vastaisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Tällä protokollalla hoidettujen miesten ja naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta umbralisibin, akalabrutinibin tai ublituksimabin annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.
• Osallistujien on voitava saada profylaktista anti-pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) ja antiviraalista hoitoa

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on etenevä tai refraktorinen sairaus, kun he saavat joko BTK-estäjää tai PI3K-estäjää. Aiempi altistuminen joko BTK-estäjälle, PI3K-estäjälle tai molemmille on hyväksyttävää niin kauan kuin osallistujan sairaus ei edennyt aktiivisen hoidon aikana aineella (aineilla).
• Osallistujat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Jos osallistujalle tehtiin suuri leikkaus yli 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, hänen on täytynyt toipua riittävästi kaikista haittatapahtumista ja/tai interventioon liittyvistä komplikaatioista ennen ensimmäistä annosta (hoitavan tutkijan arvioiden mukaan). Ilmoittautuminen kohorttiin 1: aiemman BTK-estäjähoidon saaminen 7 päivän sisällä tai minkä tahansa muun syövän vastaisen hoidon (esim. kemoterapiaa, immunoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa tai mikä tahansa tutkimusaine) 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto.
• Aiemmat autologiset hematologiset kantasolusiirrot 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Osallistujat, joilla on tunnettu Richterin transformaatio tai histologinen transformaatio CLL:stä suursolulymfoomaan.
• Osallistujat, joilla tiedetään olevan keskushermostovaurioita huonon ennusteensa vuoksi ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujien, joilla ei ole tiedossa keskushermoston leukemiaa, ei vaadita TT-skannausta tai lannepunktiota (LP) tutkimukseen kelpoisuuden vuoksi, ellei osallistuja ole oireinen hoitavan tutkijan arvioiden mukaan.
• Osallistujat, joilla on hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP).
• Osallistujat, joilla on aktiivinen kliinisesti merkittävä verenvuoto tai verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai von Willebrandin tauti).
• Osallistujat, jotka tarvitsevat tai saavat antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (muut antikoagulantit ovat sallittuja).
• Osallistujat, joilla on ollut merkittävä aivoverisuonitauti/tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto.
• Osallistujat, joilla on hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai huonosti hallinnassa oleva ja kliinisesti merkittävä ateroskleroottinen verisuonisairaus (mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsivat angioplastiaa, sydämen tai verisuonten stentointia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusaineen annosta ), sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai potilaita, joilla on luokan 3 tai 4 sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan. Huomautus: Osallistujat, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää, voivat ilmoittautua tutkimukseen. Samanaikaista QT-ajan pidentymistä tai torsades de pointes -oireyhtymää aiheuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä tulee käyttää varoen ja tutkijan harkinnan mukaan.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia seuraavin poikkeuksin: henkilöt, joita on hoidettu ja jotka ovat sairaita vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, tai henkilöt, jotka hoitava tutkija katsoo olevan alhainen riski taudin uusiutumiseen. Lisäksi henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu parantavasti viimeisen 2 vuoden aikana: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä ja rinta- tai kohdunkaulan karsinoomat in situ.

Eturauhassyöpä tarkkailussa, stabiili PSA 6 kuukauden ajan, on myös kelvollinen.

• Osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit (prednisoni tai vastaava ≤ 10 mg päivässä on sallittu). Paikalliset, inhaloitavat ja oftalmologiset steroidit ovat sallittuja.
• Osallistujat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus).
• Osallistujat, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS), joilla on lähtötilanteessa enemmän kuin 3 löysää ulostetta päivässä.
• Osallistujat, joilla on näyttöä meneillään olevasta systeemisestä bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta, lukuun ottamatta ihon tai kynsien paikallisia sieni-infektioita. HUOMAUTUS: osallistujat voivat saada profylaktista antiviraalista tai antibakteerista hoitoa hoitavan tutkijan harkinnan mukaan. Pneumocystiksen torjuntaan ja virusten ehkäisyyn tarvitaan.
• Osallistujat, joilla on tunnettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
• Osallistujat, joilla on näyttöä kroonisesta aktiivisesta hepatiitti B:stä (HBV, ei mukaan lukien potilaat, joilla on aikaisempi hepatiitti B -rokote tai positiivinen seerumin hepatiitti B vasta-aine), krooninen aktiivinen

C-hepatiitti-infektio (HCV), aktiivinen sytomegalovirus (CMV) tai tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV):

• Jos HBc-vasta-aine on positiivinen, tutkittavalta on arvioitava HBV-DNA:n esiintyminen PCR:llä (katso liite B). Potilaat, joilla on positiivinen HBc-vasta-aine ja negatiivinen HBV-DNA PCR:llä, ovat kelvollisia, mutta HBV DNA:n sarjaseuranta PCR:llä vaaditaan, katso kohta 5.4. Koehenkilöt, joilla on PCR:llä positiivinen HBV-DNA, eivät ole kelvollisia.
• Osallistujat, joilla on positiivinen HBsAg, on suljettava pois.
• Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, kohde on arvioitava HCV-RNA:n esiintymisen suhteen PCR:llä. Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine ja negatiivinen HCV-RNA PCR:llä, ovat kelvollisia. Koehenkilöt, joilla on PCR:llä positiivinen HCV-RNA, eivät ole kelvollisia.

• Jos kohde on CMV-IgG- tai CMV-IgM-positiivinen, kohde on arvioitava CMV-DNA:n esiintymisen suhteen PCR:llä. Potilaat, jotka ovat CMV IgG- tai CMV IgM-positiivisia, mutta jotka ovat PCR:n perusteella CMV-DNA-negatiivisia, ovat kelvollisia, antiviraalista estohoitoa tulee harkita hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.

  • Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuslääkkeistä, mukaan lukien aktiivinen tuote tai apuaineet tai yhdisteet, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin akalabrutinibi, umbralisibi tai ublituksimabi, mukaan lukien osallistujat, joilla on ollut anafylaksia (lukuun ottamatta infuusioon liittyviä reaktioita) aiemman anti- CD20:n anto.
  • Osallistujat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa lääkkeillä tai aineilla, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
  • Osallistujat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Huomautus: Protonipumpun estäjiä saavat osallistujat, jotka vaihtavat H2-reseptorin antagonisteihin tai antasideihin ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, ovat kelvollisia.
  • Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
  • Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska akalabrutinibi, umbralisibi ja ublituksimabi ovat syövän vastaisia ​​aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin akalabrutinibillä, umbralisibilla tai ublituksimabilla annetussa äidin hoidossa on tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imeväisille, imetys on lopetettava ennen tutkimushoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1.