AU2 ved residiverende og ubehandlet CLL

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller lite lymfatisk lymfom (SLL) per International Workshop on CLL (iwCLL) 2018-kriterier.1
• Deltakerne må ha en indikasjon for behandling som definert av iwCLL 2018-kriteriene.1
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som lymfocytose > 5 000 / μL, eller palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, eller benmargspåvirkning ≥ 30 %.
• For påmelding til kohort 1: Deltakerne må ha residiverende eller refraktær sykdom i henhold til iwCLL 2018-kriteriene1 og må ikke ha mottatt mer enn 2 tidligere linjer med anti-kreftterapi.
• For påmelding til kohort 2: Deltakerne må ha tidligere ubehandlet sykdom (dvs.

må ikke ha mottatt noen tidligere systemisk behandling for KLL eller SLL).

• Alder ≥ 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av umbralisib, acalabrutinib og ublituximab hos deltakere < 18 år og KLL er ekstremt sjelden i denne populasjonen, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) (med mindre på grunn av hemolyse eller Gilberts sykdom, der ≤ 3 × institusjonell ULN er akseptabelt)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 5 × institusjonell ULN hvis det er hemolyse eller dokumentert sykdomsinvolvering i leveren
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen)
  • Blodplateantall ≥ 50 000/mcL, med mindre det er benmargspåvirkning med sykdom
  • PT-INR eller aPTT ≤ 2 × institusjonell ULN
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobin (Hgb) > 8 g/dL
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Effekten av umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn og kvinner som behandles på denne protokollen må godta å bruke svært effektiv prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• Deltakerne må kunne motta profylaktisk anti-pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) og antiviral terapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med progressiv eller refraktær sykdom mens de mottar enten en BTK-hemmer eller PI3K-hemmer. Tidligere eksponering for enten en BTK-hemmer, PI3K-hemmer eller begge deler er akseptabelt så lenge deltakerens sykdom ikke progredierte under aktiv behandling med midlet(e).
• Deltakere som har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Hvis en deltaker gjennomgikk større operasjoner mer enn 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra enhver uønsket hendelse og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen (som bedømt av den behandlende etterforskeren). For påmelding til kohort 1: mottak av tidligere BTK-hemmerbehandling innen 7 dager, eller annen kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, immunterapi, stråling, biologisk terapi eller andre undersøkelsesmidler) innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Historie om tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• Anamnese med autolog hematologisk stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltakere med kjent Richters transformasjon, eller histologisk transformasjon fra KLL til storcellet lymfom.
• Deltakere med kjent CNS-involvering, på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Deltakere uten kjent historie med CNS-leukemi er ikke pålagt å gjennomgå CT-skanning eller lumbalpunksjon (LP) for å være kvalifisert for forsøk med mindre deltakeren er symptomatisk som bedømt av den behandlende etterforskeren.
• Deltakere med ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
• Deltakere med aktiv klinisk signifikant blødning eller historie med blødende diatese (f. hemofili eller von Willebrands sykdom).
• Deltakere som trenger eller får antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (andre antikoagulantia er tillatt).
• Deltakere med en historie med betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse innen 6 måneder før første dose studiemedisin, inkludert slag eller intrakraniell blødning.
• Deltakere med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til: ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller dårlig kontrollert og klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sykdom (inkludert pasienter som trengte angioplastikk, hjerte- eller vaskulær stenting innen 6 måneder før den første dosen av studiemiddelet ), hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, kongestiv hjertesvikt eller pasienter med klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Merk: Deltakere med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer har tillatelse til å melde seg på studien. Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes bør brukes med forsiktighet og etter utrederens skjønn.
• Individer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak: individer som har blitt behandlet og er sykdomsfrie i minst 2 år før studieregistrering, eller individer som av den behandlende etterforskeren anses å ha lav risiko for tilbakefall av sykdom. I tillegg er personer med følgende kreftformer kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 2 årene: basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, og bryst- eller livmorhalskreft in situ.

Prostatakreft på observasjon, med stabil PSA i 6 måneder, er også kvalifisert.

• Deltakere som trenger pågående immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende ≤ 10 mg daglig er tillatt). Aktuelle, inhalerte og oftalmologiske steroider er tillatt.
• Deltakere med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt).
• Deltakere med irritabel tarmsyndrom (IBS) med mer enn 3 løs avføring per dag ved baseline.
• Deltakere med bevis på pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, bortsett fra lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler. MERK: Deltakerne kan motta profylaktisk antiviral eller antibakteriell terapi etter den behandlende etterforskerens skjønn. Bruk av anti-pneumocystis og antiviral profylakse er nødvendig.
• Deltakere med en kjent historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Deltakere med tegn på kronisk aktiv hepatitt B (HBV, ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon eller positivt serumhepatitt B-antistoff), kronisk aktiv

Hepatitt C-infeksjon (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV), eller kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV):

• Hvis HBc-antistoff er positivt, må forsøkspersonen vurderes for tilstedeværelse av HBV-DNA ved PCR (se vedlegg B). Personer med positivt HBc-antistoff og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalifisert, men seriell overvåking av HBV-DNA ved PCR er nødvendig, se avsnitt 5.4. Personer med positivt HBV-DNA ved PCR er ikke kvalifisert.
• Deltakere med positiv HBsAg skal ekskluderes.
• Hvis HCV-antistoff er positivt, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av HCV-RNA ved PCR. Personer med positivt HCV-antistoff og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalifisert. Personer med positivt HCV RNA ved PCR er ikke kvalifisert.

• Hvis forsøkspersonen er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av CMV-DNA ved PCR. Pasienter som er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalifiserte, antiviral profylakse bør vurderes etter behandlende etterforskers skjønn.

  • Anamnese med allergiske reaksjoner som tilskrives studiemedikamenter inkludert aktivt produkt eller hjelpestoffer, eller forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, inkludert deltakere med anafylaksi (unntatt infusjonsrelaterte reaksjoner) i forbindelse med tidligere anti- CD20-administrasjon.
  • Deltakere som trenger samtidig behandling med medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 på tidspunktet for studieregistrering. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
  • Deltakere som trenger samtidig behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol) på tidspunktet for studieregistrering. Merk: deltakere som får protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler før den første dosen med studiemedisin er kvalifisert.
  • Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi acalabrutinib, umbralisib og ublituximab er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, må amming avbrytes før oppstart av studiebehandling. En negativ serumgraviditetstest er nødvendig for kvinner i fertil alder innen 3 dager før syklus 1 dag 1.