AU2 在复发和未治疗的 CLL 中

纳入标准：

• 根据国际 CLL 研讨会 (iwCLL) 2018 标准 1，确诊慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)
• 参与者必须具有 iwCLL 2018 标准定义的治疗指征。 1
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为淋巴细胞增多 > 5,000 / μL，或可触及或 CT 可测量的淋巴结肿大 ≥ 1.5 cm，或骨髓受累 ≥ 30%。
• 对于队列 1 的注册：根据 iwCLL 2018 标准1，参与者必须患有复发或难治性疾病，并且之前接受的抗癌治疗线不得超过 2 线。
• 对于队列 2 的注册：参与者必须有以前未治疗的疾病（即

之前不得接受过任何针对 CLL 或 SLL 的全身治疗）。

• 年龄 ≥ 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下的参与者中使用 umbralisib、acalabrutinib 和 ublituximab 的剂量或不良事件数据，并且 CLL 在该人群中极为罕见，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 体能状态 ≤ 2（Karnofsky ≥ 60%，见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)（除非是由于溶血或吉尔伯特病，其中 ≤ 3 × 机构 ULN 是可以接受的）
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，或
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 5 × institutional ULN 如果有溶血或有证据表明肝脏有疾病受累
  • 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
  • 血小板计数 ≥ 50,000/mcL，除非有骨髓受累的疾病
  • PT-INR 或 aPTT ≤ 2 × 机构 ULN
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 750 mm3
  • 血红蛋白 (Hgb) > 8 克/分升
• 已知有心脏病病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
• umbralisib、acalabrutinib 或 ublituximab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知抗癌剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意使用高效的避孕方法。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗的男性和女性必须同意在研究前、参与研究期间以及完成 umbralisib、acalabrutinib 或 ublituximab 给药后 4 个月内使用高效避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 吞咽和保留口服药物的能力。
• 参与者必须能够接受预防性抗肺囊虫肺炎 (PJP) 和抗病毒治疗

排除标准：

• 在接受 BTK 抑制剂或 PI3K 抑制剂治疗时患有进行性或难治性疾病的参与者。 只要参与者的疾病在药物的积极治疗期间没有进展，之前接触过 BTK 抑制剂、PI3K 抑制剂或两者都是可以接受的。
• 在研究药物首次给药后 28 天内接受过大手术的参与者。 如果参与者在研究药物首次给药前超过 28 天进行过大手术，则他们必须已从首次给药前干预的任何不良事件和/或并发症中充分恢复（由治疗研究者判断）。 对于队列 1 的入组：在 7 天内接受过先前的 BTK 抑制剂治疗，或任何其他抗癌治疗（例如 化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法或任何研究药物）在研究药物首次给药后 21 天内。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 既往同种异体干细胞移植史。
• 研究药物首次给药后 6 个月内有自体血液干细胞移植史。
• 具有已知里氏转化或从 CLL 到大细胞淋巴瘤的组织学转化的参与者。
• 已知中枢神经系统受累的参与者，因为他们的预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 没有已知中枢神经系统白血病病史的参与者不需要接受 CT 扫描或腰椎穿刺 (LP) 来获得试验资格，除非治疗研究者判断参与者有症状。
• 患有不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 的参与者。
• 有活动性临床显着出血或有出血素质史的参与者（例如 血友病或血管性血友病）。
• 需要或接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂抗凝治疗的参与者（允许使用其他抗凝剂）。
• 首次服用研究药物前 6 个月内有严重脑血管疾病/事件病史的参与者，包括中风或颅内出血。
• 患有无法控制的并发疾病的参与者，包括但不限于：不稳定型心绞痛、心律失常或控制不佳且有临床意义的动脉粥样硬化性血管疾病（包括在研究药物首次给药前 6 个月内需要血管成形术、心脏或血管支架置入术的患者)、筛选后 6 个月内的心肌梗塞、充血性心力衰竭或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级心脏病患者。 注意：患有受控的、无症状的心房颤动的参与者可以参加研究。 应谨慎使用已知会导致 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物，并由研究者酌情决定。
• 有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外：在研究登记前接受过治疗并且至少 2 年无病的个人，或被治疗研究者认为处于低风险的个人为疾病复发。 此外，如果在过去 2 年内被诊断出并接受过治愈性治疗，则患有以下癌症的个人也符合资格：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，以及原位乳腺癌或宫颈癌。

观察中的前列腺癌，PSA 稳定 6 个月，也符合条件。

• 需要持续免疫抑制治疗的参与者，包括全身性皮质类固醇（允许每天使用泼尼松或同等剂量 ≤ 10 mg）。 允许使用局部、吸入和眼科类固醇。
• 有炎症性肠病病史的参与者（例如 克罗恩病或溃疡性结肠炎）。
• 患有肠易激综合症 (IBS) 且在基线时每天大便次数超过 3 次的参与者。
• 有持续全身性细菌、真菌或病毒感染证据的参与者，皮肤或指甲的局部真菌感染除外。 注意：参与者可能会根据治疗调查员的判断接受预防性抗病毒或抗菌治疗。 需要使用抗肺孢子虫和抗病毒药物进行预防。
• 具有已知的进行性多灶性脑白质病 (PML) 病史的参与者。
• 具有慢性活动性乙型肝炎（HBV，不包括先前接种过乙型肝炎疫苗或血清乙型肝炎抗体阳性的患者）证据的参与者，慢性活动性

丙型肝炎病毒感染 (HCV)、活动性巨细胞病毒 (CMV) 或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史：

• 如果 HBc 抗体呈阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 HBV DNA（参见附录 B）。 具有阳性 HBc 抗体和 PCR 阴性 HBV DNA 的受试者符合条件，但需要通过 PCR 连续监测 HBV DNA，请参见第 5.4 节。 PCR 检测 HBV DNA 呈阳性的受试者不符合资格。
• HBsAg 阳性的参与者将被排除在外。
• 如果 HCV 抗体呈阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 HCV RNA。 通过 PCR 检测出 HCV 抗体阳性和 HCV RNA 阴性的受试者符合条件。 通过 PCR 检测出 HCV RNA 呈阳性的受试者不符合条件。

• 如果受试者是 CMV IgG 或 CMV IgM 阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 CMV DNA。 CMV IgG 或 CMV IgM 阳性但通过 PCR 检测为 CMV DNA 阴性的受试者符合条件，应根据治疗研究者的判断考虑抗病毒预防。

  • 归因于研究药物的过敏反应史，包括活性产品或赋形剂，或与 acalabrutinib、umbralisib 或 ublituximab 具有相似化学或生物成分的化合物，包括有过敏反应史（不包括输液相关反应）的参与者CD20 管理。
  • 在研究登记时需要同时使用任何强烈抑制或诱导 CYP3A4 的药物或物质进行治疗的参与者。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。
  • 在研究登记时需要同时使用质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）进行治疗的参与者。 注意：接受质子泵抑制剂且在研究药物首次给药前改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的参与者符合条件。
  • 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 acalabrutinib、umbralisib 和 ublituximab 是具有潜在致畸或流产作用的抗癌剂。 由于母亲使用 acalabrutinib、umbralisib 或 ublituximab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此必须在开始研究治疗之前停止母乳喂养。 在第 1 周期第 1 天之前的 3 天内，有生育能力的女性需要进行阴性血清妊娠试验。