Olaparib, Durvalumab et UV1 dans le cancer de l'ovaire récidivant (DOVACC)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
2. Cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif diagnostiqué histologiquement.
3. Confirmation radiologique ou histologique de la rechute ≥ 6 mois après la dernière chimiothérapie
4. Patients non gBRCAmut ou tBRCAwt

5. Avoir terminé au moins deux lignes, mais pas plus de 4 lignes, de chimiothérapie contenant du platine, ce qui signifie que les patients en première, deuxième ou troisième rechute avec un intervalle sans traitement de plus de 6 mois sont éligibles.

   un. Les sujets doivent avoir terminé au moins 4 cycles de la dernière chimiothérapie contenant du platine

6. Être soit:

   1. PARPi naïf
   2. Traité antérieurement par PARPi et n'ayant pas progressé pendant 6 mois de thérapie PARPi
7. Doit avoir, de l'avis de l'investigateur, une CR ou une RP sur l'analyse post-traitement et aucune preuve d'augmentation du niveau de CA-125, après la fin du dernier cours de chimiothérapie.
8. Le patient consent au test Myriad myChoice® HRD.
9. Doit être inclus dans l'étude dans les 10 semaines suivant la fin de la dose finale de chimiothérapie contenant du platine.
10. Âge ≥18 ans
11. Poids corporel > 30 kg
12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (annexe 3)
13. Doit avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.

14. Doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN

    • Doit avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥51 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault ou selon un test d'urine de 24 heures :

      je. Clairance estimée de la créatinine = Clairance estimée de la créatinine = [[140 - âge (année)] x poids (kg)] / [72 x Cr sérique (mg/dL)] (multiplier par 0,85 pour les femmes)

15. Capacité à avaler des médicaments oraux (comprimés) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement altérer la formulation du produit.
16. Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

La post-ménopause est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
• ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
• ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
• stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

Critère d'exclusion:

1. Immunothérapie antérieure (par exemple anti-PD-1/L1, y compris durvalmab).
2. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.
3. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital .
4. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
6. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
7. Progression de la maladie pendant ou dans les 4 semaines suivant le traitement PARPi.
8. Le sujet a reçu > 2 lignes de chimiothérapie pour une rechute
9. Traitement concomitant par bevacizumab au cours des 3 dernières semaines.
10. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques de plus de 10 mg de prednisolone par jour.
11. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
12. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
13. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical
14. Sujets considérés comme ayant un mauvais état de santé en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé ou d'une maladie systémique non maligne.
15. Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours suivant le rodage

16. Sujets immunodéprimés, par exemple, les patients qui sont connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients atteints d'hépatite B active (définis comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou l'hépatite C.

    Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] positif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

17. Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude ou/et dans le mois suivant la dernière dose d'olaparib. Si la patiente peut tomber enceinte, elle doit prendre un contraceptif acceptable indiqué à l'annexe 5.
18. Participation à une étude clinique dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue.
19. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
20. Les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages humains), aux produits dérivés de la levure ou à tout constituant des produits doivent être exclus de la participation à l'étude.

21. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

22. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
23. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
24. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculée à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle). Un seul ECG ≥ 470 ms est suffisant.
25. Antécédents d'immunodéficience primaire active
26. Les infections actives, y compris la tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale) sont éligibles.
27. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
28. A une infection active par le SARS-CoV-2 (test antigénique).
29. Patients ne pouvant être suivis régulièrement pour quelque raison que ce soit (géographique, familiale, sociale, psychologique, hébergé en institution ex. prison en raison d'un accord judiciaire ou d'une ordonnance administrative conformément au § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.).
30. Sujets qui dépendent du sponsor/CRO ou du site d'investigation ainsi que de l'investigateur.