Olaparibe, Durvalumabe e UV1 em câncer de ovário recidivante (DOVACC)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Câncer epitelial de ovário, tuba uterina ou peritoneal diagnosticado histologicamente.
3. Confirmação radiológica ou histológica de recidiva da doença ≥ 6 meses após a última quimioterapia
4. Pacientes que não são gBRCAmut ou tBRCAwt

5. Ter completado pelo menos duas linhas, mas não mais do que 4 linhas, de quimioterapia contendo platina, o que significa que os pacientes na primeira, segunda ou terceira recaída com intervalo sem tratamento de mais de 6 meses são elegíveis.

   uma. Os indivíduos devem ter completado pelo menos 4 ciclos da última quimioterapia contendo platina

6. Seja:

   1. PARPi ingênuo
   2. Tratado anteriormente com PARPi e não progrediu durante 6 meses de terapia com PARPi
7. Deve ter, na opinião do investigador, CR ou PR na varredura pós-tratamento e nenhuma evidência de aumento do nível de CA-125, após a conclusão do último ciclo de quimioterapia.
8. O paciente consente com o teste Myriad myChoice® HRD.
9. Deve ser incluído no estudo dentro de 10 semanas após a conclusão da dose final de quimioterapia contendo platina.
10. Idade ≥18 anos
11. Peso corporal >30 kg
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Apêndice 3)
13. Deve ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.

14. Deve ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN

    • Deve ter depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

      eu. Depuração estimada de creatinina = Depuração estimada de creatinina = [[140 - idade(ano)] x peso(kg)] / [72 x Cr sérica (mg/dL)] (multiplique por 0,85 para mulheres)

15. Capacidade de engolir medicamentos orais (comprimidos) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto.
16. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

A pós-menopausa é definida como:

• Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
• Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
• ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
• menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
• esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

Critério de exclusão:

1. Imunoterapia prévia (por exemplo anti-PD-1/L1, incluindo durvallmab).
2. Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1.
3. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
4. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
6. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
7. Progressão da doença durante ou dentro de 4 semanas após a terapia com PARPi.
8. O sujeito recebeu > 2 linhas de quimioterapia para recaída
9. Tratamento concomitante com bevacizumab nas últimas 3 semanas.
10. Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos de mais de 10 mg de prednisolona diariamente.
11. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
12. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
13. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
14. Indivíduos considerados em condição médica precária devido a um distúrbio médico grave e descontrolado ou doença sistêmica não maligna.
15. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias após o run-in

16. Indivíduos imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), pacientes com hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C.

    Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] positivo) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.

17. Gravidez, lactação ou intenção de engravidar durante o estudo e/ou até 1 mês após a última dose de olaparibe. Se a paciente puder engravidar, ela deve estar em controle de natalidade aceitável listado no Apêndice 5.
18. Participação em um estudo clínico dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo.
19. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
20. Pacientes com histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo (incluindo fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos humanos), produtos derivados de leveduras ou qualquer constituinte dos produtos devem ser excluídos da participação no estudo.

21. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

22. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
23. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
24. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo). Um único ECG ≥ 470 ms é suficiente.
25. História de imunodeficiência primária ativa
26. Infecção ativa incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local) são elegíveis.
27. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
28. Tem infecção ativa com SARS-CoV-2 (teste de antígeno).
29. Pacientes impossibilitados de serem acompanhados regularmente por qualquer motivo (geográfico, familiar, social, psicológico, alojado em uma instituição, por ex. prisão por causa de um acordo judicial ou ordem administrativa de acordo com § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.).
30. Indivíduos que dependem do patrocinador/CRO ou centro de investigação, bem como do investigador.