Olaparib, Durvalumab és UV1 a kiújult petefészekrákban (DOVACC)

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. Szövettanilag diagnosztizált hám petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák.
3. A visszaeső betegség radiológiai vagy szövettani megerősítése ≥ 6 hónappal az utolsó kemoterápia után
4. Nem gBRCAmut vagy tBRCAwt betegek

5. Legalább két sor, de legfeljebb 4 sor platinatartalmú kemoterápia végzett, ami azt jelenti, hogy az első, a második vagy a harmadik relapszusnál 6 hónapnál hosszabb kezelésmentes időszakkal a betegek jogosultak.

   a. Az alanyoknak legalább 4 utolsó platinatartalmú kemoterápiás cikluson kell részt venniük

6. Legyen bármelyik:

   1. PARPi naiv
   2. Korábban PARPi-val kezelték, és a PARPi-terápia 6 hónapja alatt nem fejlődött
7. A vizsgáló véleménye szerint rendelkeznie kell CR-vel vagy PR-vel a kezelés utáni vizsgálaton, és nem kell bizonyítékot mutatnia a CA-125 szint emelkedésére az utolsó kemoterápiás kúra befejezése után.
8. A páciens beleegyezik a Myriad myChoice® HRD tesztbe.
9. A platinatartalmú kemoterápia végső dózisának befejezését követő 10 héten belül be kell vonni a vizsgálatba.
10. Életkor ≥18 év
11. Testtömeg >30 kg
12. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 (3. melléklet)
13. A várható élettartamnak ≥ 16 hétnek kell lennie.

14. Normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül, az alábbiak szerint:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (6,2 mmol/L) vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L
    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN

    • A becsült kreatinin-clearance-nek ≥51 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján:

      én. Becsült kreatinin-clearance = Becsült kreatinin-clearance = [[140 - életkor (év)] x súly (kg)] / [72 x szérum Cr (mg/dL)] (nők esetén 0,85-tel szorozva)

15. Képes lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket (tablettákat) rágás, törés, zúzódás, felnyitás vagy a termék összetételének más módon történő megváltoztatása nélkül.
16. Posztmenopauzás vagy nem-termékeny státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon.

A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

• Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
• Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
• sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
• kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
• műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi immunterápia (például anti-PD-1/L1, beleértve a durvalulmabot is).
2. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jel nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ duktális karcinóma (DCIS), 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma.
3. Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek .
4. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
5. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek 28 napig fennállnak.
6. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
7. A betegség progressziója a PARPi-terápia alatt vagy 4 héten belül.
8. Az alany több mint 2 sor kemoterápiát kapott a visszaesés miatt
9. Egyidejű bevacizumab kezelés az elmúlt 3 hétben.
10. Bármilyen más rákellenes kezeléssel vagy szisztémás kortikoszteroidok krónikus alkalmazása napi 10 mg-nál nagyobb prednizolonnal történő egyidejű alkalmazása.
11. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.
12. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetében 3 hét
13. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció
14. Azok az alanyok, akiket súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt rossz egészségügyi állapotban tartanak.
15. Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés a befutást követő 28 napon belül

16. Immunkompromittált alanyok, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), aktív hepatitis B-ben szenvedő betegek (amit pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt mutatott ki a szűréskor) vagy hepatitis C.

    A korábbi hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő vagy feloldódott HBV fertőzésben szenvedő betegek (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív hepatitis B magantigén [anti-HBc] antitest-teszttel rendelkező betegek) jogosultak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.

17. Terhesség, szoptatás vagy terhességi szándék a vizsgálat alatt és/vagy az olaparib utolsó adagját követő 1 hónapon belül. Ha a beteg teherbe eshet, a betegnek az 5. függelékben felsorolt, elfogadható fogamzásgátláson kell lennie.
18. Részvétel klinikai vizsgálatban a gyógyszer 28 napján vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a leghosszabb.
19. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
20. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében allergiás vagy túlérzékenyek a vizsgált gyógyszerek bármelyikére (beleértve a humán granulacita-makrofág kolónia stimuláló faktort), élesztőből származó termékekre vagy a termékek bármely összetevőjére, ki kell zárni a vizsgálatban való részvételből.

21. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

    1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
    2. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.

22. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    2. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    4. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
23. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.
24. Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia-képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel). Elegendő egyetlen EKG ≥ 470 ms.
25. Aktív primer immunhiány anamnézisében
26. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (TB) (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet) támogatható.
27. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
28. Aktív SARS-CoV-2 fertőzése van (antigénteszt).
29. Bármilyen okból (földrajzi, családi, szociális, pszichológiai, intézetben elhelyezett, pl. az Abs. 40. §-a szerinti bírósági megállapodás vagy közigazgatási végzés miatt börtön. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.).
30. A szponzortól/CRO-tól vagy a vizsgálati helyszíntől, valamint a vizsgálótól függő alanyok.