Олапариб, дурвалумаб и UV1 при рецидиве рака яичников (DOVACC)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Гистологически диагностирован эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины.
3. Рентгенологическое или гистологическое подтверждение рецидива заболевания через ≥ 6 месяцев после последней химиотерапии
4. Пациенты без gBRCAmut или tBRCAwt

5. Пройдено не менее двух, но не более 4 линий платиносодержащей химиотерапии, что означает, что пациенты с первым, вторым или третьим рецидивом с перерывом в лечении более 6 месяцев имеют право на участие.

   а. Субъекты должны пройти как минимум 4 цикла последней платиносодержащей химиотерапии.

6. Быть либо:

   1. PARPi наивный
   2. Ранее лечился PARPi и не прогрессировал в течение 6 месяцев терапии PARPi
7. Должен иметь, по мнению исследователя, CR или PR на сканограмме после лечения и отсутствие признаков повышения уровня СА-125 после завершения последнего курса химиотерапии.
8. Пациент дает согласие на проведение теста Myriad myChoice® HRD.
9. Должен быть включен в исследование в течение 10 недель после завершения последней дозы платиносодержащей химиотерапии.
10. Возраст ≥18 лет
11. Масса тела >30 кг
12. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение 3)
13. Ожидаемая продолжительность жизни должна быть ≥ 16 недель.

14. Должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (6,2 ммоль/л) без переливания крови в течение последних 28 дней
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН

    • Должен иметь клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи:

      я. Расчетный клиренс креатинина = расчетный клиренс креатинина = [[140 - возраст (год)] x вес (кг)] / [72 x сывороточный Cr (мг/дл)] (умножьте на 0,85 для женщин)

15. Возможность проглатывать пероральные препараты (таблетки), не разжевывая, не разламывая, не раздавливая, не открывая и не изменяя рецептуру продукта.
16. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

Постменопауза определяется как:

• Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
• Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
• радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
• менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
• хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

Критерий исключения:

1. Предыдущая иммунотерапия (например, анти-PD-1/L1, включая дурвалулмаб).
2. Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени.
3. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
4. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
5. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
6. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
7. Прогрессирование заболевания во время или в течение 4 недель после терапии PARPi.
8. Субъект получил > 2 линий химиотерапии по поводу рецидива
9. Сопутствующее лечение бевацизумабом в течение последних 3 недель.
10. Сопутствующая терапия любой другой противоопухолевой терапией или длительное применение системных кортикостероидов в дозе более 10 мг преднизолона в день.
11. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
12. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
13. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
14. Состояние здоровья субъектов считается плохим из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства или незлокачественного системного заболевания.
15. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 28 дней после обкатки

16. Субъекты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), пациенты с активным гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С.

    Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

17. Беременность, период лактации или намерение забеременеть во время исследования и/или в течение 1 месяца после приема последней дозы олапариба. Если пациентка может забеременеть, она должна принимать приемлемые противозачаточные средства, указанные в Приложении 5.
18. Участие в клиническом исследовании в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
19. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
20. Пациенты с аллергией или гиперчувствительностью к любому из исследуемых препаратов (включая человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), продуктам, полученным из дрожжей, или любому компоненту продуктов должны быть исключены из участия в исследовании.

21. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

22. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
23. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
24. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут). Одной ЭКГ ≥ 470 мс достаточно.
25. История активного первичного иммунодефицита
26. Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой).
27. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
28. Имеет активную инфекцию SARS-CoV-2 (тест на антиген).
29. Пациенты, за которыми невозможно регулярно наблюдать по какой-либо причине (географические, семейные, социальные, психологические, размещение в учреждении, например, тюремное заключение на основании судебного соглашения или административного распоряжения в соответствии с § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.).
30. Субъекты, которые зависят от спонсора/CRO или исследовательского центра, а также от исследователя.