Olaparib, Durvalumab og UV1 ved residiverende eggstokkreft (DOVACC)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Histologisk diagnostisert epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft.
3. Radiologisk eller histologisk bekreftelse av tilbakefallssykdom ≥ 6 måneder etter siste kjemoterapi
4. Pasienter som ikke er gBRCAmut eller tBRCAwt

5. Har fullført minst to linjer, men ikke mer enn 4 linjer, med platinaholdig kjemoterapi, noe som betyr at pasienter ved første, andre eller tredje tilbakefall med behandlingsfritt intervall på mer enn 6 måneder er kvalifisert.

   en. Forsøkspersonene må ha fullført minst 4 sykluser med den siste platinaholdige kjemoterapien

6. Vær enten:

   1. PARPi naiv
   2. Tidligere behandlet med PARPi og ikke utviklet seg i løpet av 6 måneder med PARPi-behandling
7. Må ha, etter etterforskerens oppfatning, CR eller PR på skanningen etter behandling og ingen tegn på økende CA-125-nivå etter fullføring av siste kjemoterapikur.
8. Pasienten samtykker til Myriad myChoice® HRD-test.
9. Må inkluderes i studien innen 10 uker etter fullføring av den endelige dosen platinaholdig kjemoterapi.
10. Alder ≥18 år
11. Kroppsvekt >30 kg
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 (vedlegg 3)
13. Må ha forventet levealder ≥ 16 uker.

14. Må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) uten blodoverføring de siste 28 dagene
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN

    • Må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest:

      Jeg. Estimert kreatininclearance = Estimert kreatininclearance = [[140 - alder(år)] x vekt(kg)] / [72 x serum Cr (mg/dL)] (multipliser med 0,85 for kvinner)

15. Evne til å svelge orale medisiner (tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen.
16. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er definert som:

• Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
• Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
• stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
• kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere immunterapi (for eksempel anti-PD-1/L1, inkludert durvalulmab).
2. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1.
3. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
4. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
5. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
6. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
7. Sykdomsprogresjon under eller innen 4 uker etter PARPi-behandling.
8. Personen har mottatt > 2 linjer med kjemoterapi for tilbakefall
9. Samtidig behandling med bevacizumab i løpet av de siste 3 ukene.
10. Samtidig behandling med annen kreftbehandling eller kronisk bruk av systemiske kortikosteroider på mer enn 10 mg prednisolon daglig.
11. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.
12. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
13. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
14. Personer som vurderes i dårlig medisinsk tilstand på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sykdom.
15. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter innkjøring

16. Immunkompromitterte personer, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV), pasienter med aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C.

    Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]-antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.

17. Graviditet, amming eller intensjon om å bli gravid under studien eller/og innen 1 måned etter siste dose olaparib. Hvis pasienten kan bli gravid, må pasienten være på akseptabel prevensjon oppført i vedlegg 5.
18. Deltakelse i en klinisk studie innen 28 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst.
19. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
20. Pasienter med en historie med allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene (inkludert human granulacytt-makrofagkolonistimulerende faktor), gjæravledede produkter eller en hvilken som helst bestanddel av produktene må ekskluderes fra studiedeltakelsen.

21. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

    1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

22. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
    2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
23. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
24. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom). Et enkelt EKG ≥ 470 ms er tilstrekkelig.
25. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
26. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis) er kvalifisert.
27. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
28. Har aktiv infeksjon med SARS-CoV-2 (antigentest).
29. Pasienter som av en eller annen grunn ikke kan følges regelmessig (geografisk, kjent, sosial, psykologisk, innlosjert på en institusjon, f.eks. fengsel på grunn av rettsavtale eller pålegg etter § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.).
30. Emner som er avhengige av sponsor/CRO eller undersøkelsesstedet, så vel som av etterforskeren.