Olaparib, Durvalumab en UV1 bij recidiverende eierstokkanker (DOVACC)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Histologisch gediagnosticeerde epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker.
3. Radiologische of histologische bevestiging van terugval ≥ 6 maanden na laatste chemotherapie
4. Patiënten die niet-gBRCAmut of tBRCAwt zijn

5. Ten minste twee lijnen, maar niet meer dan vier lijnen, van platinabevattende chemotherapie hebben voltooid, wat betekent dat patiënten bij een eerste, tweede of derde recidief met een behandelingsvrij interval van meer dan 6 maanden in aanmerking komen.

   a. Proefpersonen moeten ten minste 4 cycli van de laatste platinabevattende chemotherapie hebben voltooid

6. Wees ofwel:

   1. PARPi naïef
   2. Eerder behandeld met PARPi en geen progressie gedurende 6 maanden PARPi-therapie
7. Moet, naar de mening van de onderzoeker, CR of PR hebben op de scan na de behandeling en geen bewijs van een stijgend CA-125-niveau, na voltooiing van de laatste chemotherapiekuur.
8. Patiënt stemt in met Myriad myChoice® HRD-test.
9. Moet binnen 10 weken na voltooiing van de laatste dosis platinabevattende chemotherapie in het onderzoek worden opgenomen.
10. Leeftijd ≥18 jaar
11. Lichaamsgewicht >30 kg
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 (bijlage 3)
13. Moet een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.

14. Moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN

    • Moet een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest:

      i. Geschatte creatinineklaring = Geschatte creatinineklaring = [[140 - leeftijd(j)] x gewicht(kg)] / [72 x serum Cr (mg/dL)] (vermenigvuldig met 0,85 voor vrouwen)

15. Mogelijkheid om orale medicatie (tabletten) door te slikken zonder de formulering van het product te kauwen, te breken, te pletten, te openen of anderszins te wijzigen.
16. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

• Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
• Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
• door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
• door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
• chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere immunotherapie (bijvoorbeeld anti-PD-1/L1, inclusief durvalulmab).
2. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
3. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
4. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
6. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
7. Ziekteprogressie tijdens of binnen 4 weken na PARPi-therapie.
8. Proefpersoon heeft > 2 lijnen chemotherapie gekregen voor terugval
9. Gelijktijdige behandeling met bevacizumab in de afgelopen 3 weken.
10. Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden van meer dan 10 mg prednisolon per dag.
11. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
12. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
13. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
14. Onderwerpen waarvan wordt aangenomen dat ze een slechte medische toestand hebben als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening of niet-kwaadaardige systemische ziekte.
15. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen na inloop

16. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C.

    Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

17. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek en/of binnen 1 maand na de laatste dosis olaparib. Als de patiënte zwanger kan worden, moet de patiënte aanvaardbare anticonceptie gebruiken zoals vermeld in bijlage 5.
18. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het langst is.
19. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (inclusief humane granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor), van gist afgeleide producten of een bestanddeel van de producten moeten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

21. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

22. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
23. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
24. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten). Een enkel ECG ≥ 470 ms is voldoende.
25. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
26. Actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk) komen in aanmerking.
27. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
28. Heeft een actieve infectie met SARS-CoV-2 (antigeentest).
29. Patiënten die om welke reden dan ook niet regelmatig kunnen worden gevolgd (geografisch, vertrouwd, sociaal, psychologisch, gehuisvest in een instelling b.v. gevangenis vanwege een gerechtelijk akkoord of een administratief bevel volgens § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4AMG.).
30. Onderwerpen die zowel afhankelijk zijn van de sponsor/CRO of onderzoekslocatie als van de onderzoeker.