Olaparib, durwalumab i UV1 w nawrocie raka jajnika (DOVACC)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Rozpoznany histologicznie nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej.
3. Radiologiczne lub histologiczne potwierdzenie nawrotu choroby ≥ 6 miesięcy po ostatniej chemioterapii
4. Pacjenci, którzy nie są gBRCAmut lub tBRCAwt

5. Ukończyć co najmniej dwie linie, ale nie więcej niż 4 linie chemioterapii zawierającej platynę, co oznacza, że ​​kwalifikują się pacjenci z pierwszym, drugim lub trzecim nawrotem z przerwą w leczeniu dłuższą niż 6 miesięcy.

   a. Pacjenci muszą ukończyć co najmniej 4 cykle ostatniej chemioterapii zawierającej platynę

6. Być albo:

   1. PARPi naiwny
   2. Wcześniej leczony PARPi i bez progresji w ciągu 6 miesięcy terapii PARPi
7. Musi mieć, w opinii badacza, CR lub PR na skanie po leczeniu i brak dowodów na wzrost poziomu CA-125 po zakończeniu ostatniego kursu chemioterapii.
8. Pacjent wyraża zgodę na badanie Myriad myChoice® HRD.
9. Musi zostać włączony do badania w ciągu 10 tygodni od zakończenia ostatniej dawki chemioterapii zawierającej platynę.
10. Wiek ≥18 lat
11. Masa ciała >30 kg
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Załącznik 3)
13. Musi mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni.

14. Musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN

    • Musi mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

      ja. Szacowany klirens kreatyniny = Szacowany klirens kreatyniny = [[140 - wiek (rok)] x masa (kg)] / [72 x Cr w surowicy (mg/dl)] (pomnożyć przez 0,85 dla kobiet)

15. Zdolność do połykania doustnych leków (tabletek) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innej zmiany formuły produktu.
16. Stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
• Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
• wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
• menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
• sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza immunoterapia (np. anty-PD-1/L1, w tym durwalulmab).
2. Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1.
3. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
4. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
5. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
6. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
7. Progresja choroby w trakcie lub w ciągu 4 tygodni po terapii PARPi.
8. Pacjent otrzymał > 2 linie chemioterapii z powodu nawrotu
9. Jednoczesne leczenie bewacyzumabem w ciągu ostatnich 3 tygodni.
10. Jednoczesne leczenie z jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce większej niż 10 mg prednizolonu na dobę.
11. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
12. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
13. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej
14. Pacjenci, których stan zdrowia jest uważany za zły z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego lub niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej.
15. Poważna operacja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni od dotarcia

16. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.

    Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.

17. Ciąża, laktacja lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania i (lub) w ciągu 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki olaparybu. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę, musi stosować akceptowalną antykoncepcję wymienioną w Załączniku 5.
18. Udział w badaniu klinicznym w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
19. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
20. Pacjenci z alergią lub nadwrażliwością w wywiadzie na którykolwiek z badanych leków (w tym ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów), produkty pochodzące z drożdży lub jakikolwiek składnik produktów muszą zostać wykluczeni z udziału w badaniu.

21. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

22. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
23. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
24. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut). Wystarczy pojedyncze EKG ≥ 470 ms.
25. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
26. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (gruźlica) (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką) są kwalifikowalne.
27. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
28. Ma aktywną infekcję SARS-CoV-2 (test antygenowy).
29. Pacjenci, których nie można regularnie obserwować z jakiegokolwiek powodu (geograficznego, rodzinnego, społecznego, psychologicznego, przebywającego w placówce np. więzienia na podstawie ugody sądowej lub zarządzenia administracyjnego zgodnie z § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AM.).
30. Osoby zależne od sponsora/CRO lub ośrodka badawczego, jak również od badacza.