Olaparib, Durvalumab und UV1 bei rezidiviertem Eierstockkrebs (DOVACC)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Histologisch diagnostizierter epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs.
3. Radiologische oder histologische Bestätigung der Rezidiverkrankung ≥ 6 Monate nach der letzten Chemotherapie
4. Patienten, die nicht gBRCAmut oder tBRCAwt sind

5. Haben mindestens zwei Linien, aber nicht mehr als 4 Linien einer platinhaltigen Chemotherapie abgeschlossen, was bedeutet, dass Patienten beim ersten, zweiten oder dritten Rückfall mit einem behandlungsfreien Intervall von mehr als 6 Monaten in Frage kommen.

   a. Die Probanden müssen mindestens 4 Zyklen der letzten platinhaltigen Chemotherapie abgeschlossen haben

6. Entweder:

   1. PARPi naiv
   2. Früher mit PARPi behandelt und während der 6-monatigen PARPi-Therapie nicht fortgeschritten
7. Muss nach Meinung des Prüfarztes CR oder PR beim Scan nach der Behandlung und keinen Hinweis auf einen Anstieg des CA-125-Spiegels nach Abschluss des letzten Chemotherapiezyklus aufweisen.
8. Der Patient stimmt dem Myriad myChoice® HRD-Test zu.
9. Muss innerhalb von 10 Wochen nach Abschluss der letzten Dosis der platinhaltigen Chemotherapie in die Studie aufgenommen werden.
10. Alter ≥18 Jahre
11. Körpergewicht > 30 kg
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Anhang 3)
13. Muss eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.

14. Muss eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN

    • Muss eine Kreatinin-Clearance haben, die auf ≥51 ml/min geschätzt wird, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest:

      ich. Geschätzte Kreatinin-Clearance = Geschätzte Kreatinin-Clearance = [[140 - Alter (Jahr)] x Gewicht (kg)] / [72 x Serum-Cr (mg/dl)] (für Frauen mit 0,85 multiplizieren)

15. Fähigkeit, orale Medikamente (Tabletten) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerkleinern, zu öffnen oder anderweitig zu verändern.
16. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und vor der Behandlung an Tag 1 bestätigt.

Postmenopause ist definiert als:

• Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
• Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
• Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
• chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Immuntherapie (z. B. Anti-PD-1/L1, einschließlich Durvalulmab).
2. Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.
3. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
4. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
5. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
6. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
7. Fortschreiten der Krankheit während oder innerhalb von 4 Wochen nach der PARPi-Therapie.
8. Das Subjekt hat > ​​2 Chemotherapielinien gegen einen Rückfall erhalten
9. Begleitbehandlung mit Bevacizumab innerhalb der letzten 3 Wochen.
10. Gleichzeitige Therapie mit anderen Krebstherapien oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden von mehr als 10 mg Prednisolon täglich.
11. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
12. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
13. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation
14. Probanden, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung oder einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung in einem schlechten Gesundheitszustand sind.
15. Größere Operation oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach dem Einlaufen

16. Patienten mit geschwächtem Immunsystem, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C.

    Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörper) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.

17. Schwangerschaft, Stillzeit oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie oder/und innerhalb von 1 Monat nach der letzten Olaparib-Dosis. Wenn die Patientin schwanger werden kann, muss die Patientin eine akzeptable Empfängnisverhütung gemäß Anhang 5 erhalten.
18. Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was am längsten ist.
19. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
20. Patienten mit einer Allergie oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen eines der Studienmedikamente (einschließlich humaner Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), aus Hefe gewonnene Produkte oder einen Bestandteil der Produkte müssen von der Studienteilnahme ausgeschlossen werden.

21. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

22. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
23. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
24. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten). Ein einzelnes EKG ≥ 470 ms ist ausreichend.
25. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
26. Eine aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst) ist förderfähig.
27. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
28. Hat eine aktive Infektion mit SARS-CoV-2 (Antigentest).
29. Patienten, die aus irgendeinem Grund (geografisch, familiär, sozial, psychologisch, in einer Einrichtung, z. Haft wegen gerichtlicher Vereinbarung oder behördlicher Anordnung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.).
30. Probanden, die vom Sponsor/CRO oder Prüfzentrum sowie vom Prüfarzt abhängen.