Olaparib, Durvalumab a UV1 u relapsu rakoviny vaječníků (DOVACC)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Histologicky diagnostikovaný epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom.
3. Radiologické nebo histologické potvrzení relapsu onemocnění ≥ 6 měsíců po poslední chemoterapii
4. Pacienti, kteří nemají gBRCAmut nebo tBRCAwt

5. Absolvovali alespoň dvě linie, ale ne více než 4 linie chemoterapie obsahující platinu, což znamená, že pacienti s prvním, druhým nebo třetím relapsem s intervalem bez léčby delším než 6 měsíců jsou způsobilí.

   A. Subjekty musí dokončit alespoň 4 cykly poslední chemoterapie obsahující platinu

6. Buď buď:

   1. PARPi naivní
   2. Dříve léčeni PARPi a během 6 měsíců léčby PARPi nedošlo k progresi
7. Musí mít, podle názoru zkoušejícího, CR nebo PR na skenu po léčbě a žádný důkaz zvyšující se hladiny CA-125 po dokončení posledního cyklu chemoterapie.
8. Pacient souhlasí s testem Myriad myChoice® HRD.
9. Musí být zařazen do studie do 10 týdnů po dokončení poslední dávky chemoterapie obsahující platinu.
10. Věk ≥18 let
11. Tělesná hmotnost >30 kg
12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (příloha 3)
13. Musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.

14. Musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (6,2 mmol/l) bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN

    • Musí mít clearance kreatininu odhadnutou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

      i. Odhadovaná clearance kreatininu = Odhadovaná clearance kreatininu = [[140 - věk (rok)] x váha (kg)] / [72 x sérový Cr (mg/dl)] (u žen vynásobte 0,85)

15. Schopnost polykat perorální léky (tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny složení produktu.
16. Postmenopauzální nebo prokázaný neplodnost u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

Postmenopauza je definována jako:

• Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
• radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
• chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
• chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí imunoterapie (například anti-PD-1/L1, včetně durvalulmabu).
2. Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
3. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
4. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
5. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
6. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
7. Progrese onemocnění během léčby PARPi nebo do 4 týdnů po ní.
8. Subjekt dostal > 2 linie chemoterapie pro relaps
9. Souběžná léčba bevacizumabem během posledních 3 týdnů.
10. Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů v dávce vyšší než 10 mg prednisolonu denně.
11. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
12. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby ve studii je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
13. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve
14. Subjekty, které jsou zvažovány ve špatném zdravotním stavu v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy nebo nemaligního systémového onemocnění.
15. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické zranění do 28 dnů od záběhu

16. Imunokompromitované subjekty, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C.

    Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.

17. Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studie nebo/a do 1 měsíce po poslední dávce olaparibu. Pokud může pacientka otěhotnět, musí mít přijatelnou antikoncepci uvedenou v příloze 5.
18. Účast v klinické studii do 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je nejdelší.
19. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
20. Pacienti s anamnézou alergie nebo přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků (včetně lidského faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů), produkty odvozené z kvasinek nebo jakoukoli složku produktů musí být vyloučeny z účasti ve studii.

21. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

22. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
23. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
24. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut). Stačí jediné EKG ≥ 470 ms.
25. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
26. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TB) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí) jsou způsobilé.
27. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
28. Má aktivní infekci SARS-CoV-2 (test antigenu).
29. Pacienti, kteří nemohou být pravidelně sledováni z jakéhokoli důvodu (geografického, známého, sociálního, psychologického, umístěni v ústavu, např. věznice na základě dohody soudu nebo správního nařízení podle § 40 odst. 1 písm. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).
30. Subjekty, které jsou závislé na sponzorovi/CRO nebo výzkumném místě a také na zkoušejícím.