Olaparib, Durvalumab y UV1 en cáncer de ovario en recaída (DOVACC)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario diagnosticado histológicamente.
3. Confirmación radiológica o histológica de enfermedad recidivante ≥ 6 meses después de la última quimioterapia
4. Pacientes que no son gBRCAmut o tBRCAwt

5. Haber completado al menos dos líneas, pero no más de 4 líneas, de quimioterapia con platino, lo que significa que los pacientes en la primera, segunda o tercera recaída con un intervalo libre de tratamiento de más de 6 meses son elegibles.

   una. Los sujetos deben haber completado al menos 4 ciclos de la última quimioterapia que contiene platino.

6. Ser tanto:

   1. PARPi ingenuo
   2. Tratado anteriormente con PARPi y no progresó durante 6 meses de terapia con PARPi
7. Debe tener, en opinión del investigador, CR o PR en la gammagrafía posterior al tratamiento y sin evidencia de aumento del nivel de CA-125, luego de completar el último ciclo de quimioterapia.
8. El paciente da su consentimiento para la prueba Myriad myChoice® HRD.
9. Debe incluirse en el estudio dentro de las 10 semanas posteriores a la finalización de la dosis final de quimioterapia con platino.
10. Edad ≥18 años
11. Peso corporal >30 kg
12. Estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice 3)
13. Debe tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.

14. Debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (6,2 mmol/L) sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN

    • Debe tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

      i. Aclaramiento de creatinina estimado = Aclaramiento de creatinina estimado = [[140 - edad (años)] x peso (kg)] / [72 x Cr sérica (mg/dL)] (multiplicar por 0,85 para mujeres)

15. Capacidad para tragar medicamentos orales (tabletas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto.
16. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

La posmenopausia se define como:

• Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
• Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
• menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
• esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

Criterio de exclusión:

1. Inmunoterapia previa (por ejemplo anti-PD-1/L1, incluido durvalulmab).
2. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.
3. ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
4. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
6. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
7. Progresión de la enfermedad durante o dentro de las 4 semanas posteriores a la terapia con PARPi.
8. El sujeto ha recibido > 2 líneas de quimioterapia para la recaída
9. Tratamiento concomitante con bevacizumab en las últimas 3 semanas.
10. Terapia concomitante con cualquier otra terapia contra el cáncer o uso crónico de corticosteroides sistémicos de más de 10 mg de prednisolona al día.
11. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
12. El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
13. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical
14. Sujetos considerados en mala condición médica debido a un trastorno médico grave no controlado o enfermedad sistémica no maligna.
15. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días posteriores al rodaje

16. Sujetos inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C.

    Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

17. Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio y/o dentro de 1 mes después de la última dosis de olaparib. Si la paciente puede quedar embarazada, la paciente debe tener un control de la natalidad aceptable que se detalla en el Apéndice 5.
18. Participación en un estudio clínico dentro de los 28 días o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo.
19. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
20. Los pacientes con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos), productos derivados de levadura o cualquier componente de los productos deben ser excluidos de la participación en el estudio.

21. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

22. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
23. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
24. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia). Un solo ECG ≥ 470 ms es suficiente.
25. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
26. Infección activa, incluida la tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local) son elegibles.
27. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
28. Tiene infección activa con SARS-CoV-2 (prueba de antígeno).
29. Pacientes que no pueden ser seguidos regularmente por cualquier motivo (geográfico, familiar, social, psicológico, alojados en una institución, p. prisión por acuerdo judicial u orden administrativa según § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.).
30. Sujetos que dependen del patrocinador/CRO o sitio de investigación, así como del investigador.