Étude des combinaisons de magrolimab chez les participants atteints de tumeurs malignes myéloïdes

Critères d'inclusion clés :

Tous les particuliers :

• Nombre de globules blancs (WBC) ≤ 20 × 10 ^ 3 / microlitre (μL) avant la première dose du traitement à l'étude. Si le nombre de globules blancs de l'individu est > 20 × 10^3/μL avant la première dose du traitement à l'étude, l'individu peut être inscrit, en supposant que tous les autres critères d'éligibilité sont remplis
• Pour les personnes ayant des antécédents cardiaques, l'hémoglobine doit être ≥ 9 grammes par décilitre (g/dL) avant la dose initiale du traitement à l'étude. Les transfusions sont autorisées pour répondre à l'éligibilité à l'hémoglobine
• Fonction hépatique adéquate
• Fonction rénale adéquate
• La personne a donné son consentement éclairé
• La personne est disposée et capable de se conformer aux visites à la clinique et aux procédures décrites dans le protocole d'étude
• Compatibilité sanguine préalable au traitement terminée
• Les hommes et les femmes en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole
• Les personnes doivent être disposées à consentir aux biopsies obligatoires de la moelle osseuse avant et pendant le traitement (tréphines), sauf si cela n'est pas possible, tel que déterminé par l'investigateur et discuté avec le promoteur

Sécurité Run-in Cohort 1 et Phase 2 Cohort 1 [Inéligible (1L) Inapte AML Mag+Ven+Aza)] :

• Personnes nouvellement diagnostiquées, non traitées précédemment avec confirmation histologique de la LMA selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) qui ne sont pas éligibles pour un traitement avec un schéma d'induction standard à la cytarabine et à l'anthracycline en raison de l'âge, de la comorbidité ou d'autres facteurs. Les personnes doivent être considérées comme inéligibles au traitement d'induction défini par les éléments suivants :

  • ≥ 75 ans

  • ≥ 18 à 74 ans avec au moins 1 des comorbidités suivantes :

    • Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone ≤ 65 % ou volume expiratoire forcé en 1 seconde ≤ 65 %
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %
    • Clairance de la créatinine (ClCr) < 45 ml/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par une collecte d'urine de 24 heures
    • Toute autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec une chimiothérapie intensive qui doit être approuvée par le moniteur médical du promoteur avant l'inscription à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3
• Les personnes qui n'ont pas reçu de traitement anti-leucémique antérieur pour la LAM (à l'exclusion de l'hydroxyurée ou de l'étoposide oral), d'un agent hypométhylant (HMA), de cytarabine à faible dose et/ou de vénétoclax. Les personnes ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD) ne peuvent pas avoir reçu d'HMA, de vénétoclax ou d'agent chimiothérapeutique. D'autres thérapies antérieures contre le SMD, y compris, mais sans s'y limiter, le lénalidomide, les agents stimulant les érythroïdes ou des thérapies similaires directes sur les globules rouges (RBC) sont autorisées
• Les personnes qui n'ont pas reçu d'inducteurs puissants et/ou modérés de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A (tels que le millepertuis) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Les personnes qui n'ont pas consommé de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de carambole dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude ou qui sont disposées à interrompre leur consommation tout en recevant le médicament à l'étude
• Les personnes sans syndrome de malabsorption ou d'autres conditions qui empêchent la voie entérale d'administration

Innocuité Run-in Cohorte 2 et Phase 2 Cohorte 2 [LMA Mag+MEC récidivante/réfractaire (R/R)] :

• Individus avec confirmation de la LMA selon les critères de l'OMS qui sont réfractaires ou qui ont connu une première rechute après une chimiothérapie intensive initiale. Remarque : Les patients en rechute après ou réfractaires à plus d'une ligne de traitement anti-AML ne sont pas éligibles. Les patients qui ont rechuté après avoir subi une greffe de cellules souches peuvent être éligibles.
• Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis tout agent anti-leucémique antérieur. Remarque : La radiothérapie localisée du système nerveux non central (SNC), l'hydroxyurée et les facteurs de croissance érythroïdes et/ou myéloïdes ne sont pas des critères d'exclusion.
• Statut de performance ECOG de 0 à 2
• Individus avec FEVG > 50 %, absence d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou arythmies cardiaques cliniquement significatives
• Ne pas avoir été traité par le trastuzumab dans les 7 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Les personnes n'ayant pas reçu auparavant de doses cumulatives maximales d'anthracyclines et d'anthracènediones
• Individus sans encéphalopathies dégénératives ou toxiques.
• Patients qui n'ont pas subi de GCS hématopoïétique au cours des 100 derniers jours, qui ne sont pas sous traitement immunosuppresseur après la GCS dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou qui n'ont pas de réaction du greffon contre l'hôte cliniquement significative.

Cohorte 3 de rodage de sécurité et cohorte 3 de phase 2 (Maintenance post-chimio Mag+CC-486) :

• Personnes avec confirmation histologique de LAM selon les critères de l'OMS qui ont obtenu une RC ou une RCi avec présence de MRD (MRD positif par test de cytométrie en flux, défini comme ≥ 0,1 % de MRD détectable) après une chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation, avant le début du traitement d'entretien pour la LAM nouvellement diagnostiquée et qui ne sont pas candidats à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT) dans l'année suivant l'obtention de la rémission initiale
• Statut de performance ECOG de 0 à 2
• Les personnes sans syndrome de malabsorption ou d'autres conditions qui empêchent la voie entérale d'administration

Critères d'exclusion clés :

• Test de grossesse sérique positif
• Femme qui allaite
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux métabolites ou à l'excipient de la formulation
• Individus recevant un vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant le début des traitements à l'étude
• Traitement préalable avec des agents ciblant le groupe de différenciation 47 (CD47) ou la protéine régulatrice du signal alpha (SIRPα)
• Participation actuelle à un autre essai clinique interventionnel
• Troubles hémorragiques héréditaires ou acquis connus
• Suspicion clinique ou implication active documentée du SNC dans la LAM
• Personnes atteintes de leucémie promyélocytaire aiguë
• Maladie ou conditions médicales importantes, telles qu'évaluées par l'investigateur et le promoteur, qui augmenteraient considérablement le rapport risque/bénéfice de la participation à l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde au cours des 6 derniers mois, l'angine de poitrine instable, le diabète sucré non contrôlé, les infections actives importantes et l'insuffisance cardiaque congestive Classe III-IV de la New York Heart Association

• Deuxième tumeur maligne, à l'exception des SMD, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes localisés de la peau traités, du cancer de la prostate localisé ou d'autres tumeurs malignes pour lesquelles les personnes ne suivent pas de traitement anticancéreux actif et n'ont présenté aucun signe de malignité active depuis plus d'un an. Une hormonothérapie antérieure avec des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour le cancer de la prostate et un traitement avec des bisphosphonates et des inhibiteurs de l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) ne sont pas des critères d'exclusion

  • Remarque : Les personnes sous traitement d'entretien seul qui ne présentent aucun signe de malignité active depuis au moins ≥ 1 an sont éligibles.
• Infection active ou chronique connue de l'hépatite B ou C ou du virus de l'immunodéficience humaine

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.