Injection intratumorale de LTX-315 en association avec le pembrolizumab dans le mélanome avancé (ATLAS-IT-05)

Diagnostic et principaux critères d'inclusion et d'exclusion :

Voici les principaux CRITÈRES D'INCLUSION :

1. Avoir 1 des éléments suivants confirmés histologiquement :

   Patients atteints d'un mélanome métastatique non résécable de stade III, B, C, D ou IVm1a, m1b (sans métastases hépatiques) qui ont reçu un traitement anti-PD/PD-L1 approuvé et dont la maladie a progressé après un antécédent d'anti-PD-1 ou d'anti -Thérapie PD-L1, seule ou en association avec une thérapie systémique.

   Pour les patients qui ont refusé un traitement standard antérieur autre qu'un traitement anti-PD-1/PDL-1 tel qu'indiqué pour leur type de tumeur spécifique, la raison du refus du traitement standard pour leur maladie doit être clairement documentée dans l'étude électronique formulaire de rapport de cas (eCRF) avant la participation à l'étude.

   Tous les patients doivent avoir reçu un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1 en plus de se conformer aux critères pertinents ci-dessous (l'anti-PD-1 ou l'anti-PD-L1 n'a pas besoin d'être la ligne de traitement la plus récente). Les patients atteints de mélanome porteurs d'une mutation BRAF qui sont éligibles et adaptés à un traitement par inhibiteur de BRAF doivent avoir reçu un traitement par inhibiteur spécifique de BRAF avant de s'inscrire à cette étude et doivent avoir terminé les traitements au moins 3 semaines avant le début du traitement et ne présenter aucun signe de progression rapide de la maladie. Les patients qui ont refusé le traitement par inhibiteur de BRAF sont également éligibles pour l'étude.

   Les patients doivent avoir eu une maladie radiologiquement progressive après la ligne de traitement systémique la plus récente (pas plus de 3 lignes antérieures). L'anti-PD-1 ou l'anti-PD-L1 n'a pas besoin d'être la ligne de traitement la plus récente.

2. Maladie qui ne se prête pas à une radiothérapie ou à une intervention chirurgicale supplémentaire pour le traitement du cancer.
3. Avoir au moins 1 lésion tumorale superficielle non viscérale accessible à l'injection par voie cutanée, sous-cutanée ou intramusculaire. Notez que les ganglions lymphatiques atteints d'une maladie métastatique peuvent être sélectionnés pour l'injection s'ils sont superficiels, mais pas s'ils sont profonds ; les lésions viscérales ne doivent pas être sélectionnées pour l'injection. La lésion ne doit pas être située à proximité des voies respiratoires, définies comme suffisamment proches pour compromettre la sécurité du patient, de l'avis de l'investigateur, en cas de réaction locale à l'injection de LTX-315 (par exemple, si une telle réaction a le potentiel gêner la déglutition ou entraîner une hémorragie dans les voies respiratoires). La taille de la ou des lésions sélectionnées pour l'injection doit être ≥ 0,5 cm, et de préférence ≤ 3 cm dans le diamètre le plus long. Pour les lésions plus importantes, l'approbation du promoteur et du moniteur médical est nécessaire avant l'inscription.
4. Au moins 1 lésion tumorale mesurable évaluable selon RECIST version 1.1 qui n'est pas prévue pour être injectée de LTX-315 ou biopsiée. La localisation de cette tumeur non injectée peut être superficielle, profonde ou viscérale.
5. Avoir une espérance de vie ≥3 mois.
6. Sont des hommes ou des femmes âgés de 18 ans ou plus
7. Avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
8. Résolution de toutes les toxicités liées à la maladie ou au traitement antérieur à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie de grade 2 et des anomalies de laboratoire (les paramètres ci-dessous s'appliquent). Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou a reçu une radiothérapie, il doit avoir complètement récupéré de l'intervention.
9. Avoir une FEVG supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (par évaluation par échographie).

10. Répondre aux exigences de laboratoire suivantes :

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,00 × 109/L
    2. Nombre absolu de lymphocytes ≥0,5 k/µL ou équivalent
    3. Numération plaquettaire ≥75,0 × 109/L
    4. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    5. Temps de prothrombine/temps de thromboplastine partielle ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, si le patient reçoit une anticoagulation orale rapport normalisé international ≤ 1,5 x LSN
    6. Bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN (≤2 x LSN si associée à des métastases hépatobiliaires ou au syndrome de Gilbert) ET associée à l'AST et à l'ALT 2,5 x LSN (≤5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
    7. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si présence de métastases hépatiques ou en cas de carcinome hépatocellulaire)
    8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
    9. LDH ≤2,0 × LSN
11. Sont disposés et capables de se conformer au protocole et acceptent de retourner sur le site clinique pour des visites de suivi et des examens.
12. Sont prêts à subir des procédures de biopsie tumorale.
13. Sont pleinement informés de l'étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé.
14. Sont disposés à utiliser des mesures contraceptives telles que prescrites par le protocole. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation de 2 formes de contraception hautement efficaces à partir de la visite de dépistage, tout au long de leur participation à l'étude et pendant au moins 120 jours après leur dernière dose de pembrolizumab ou au moins 180 jours après leur dernière dose de LTX-315, selon la plus longue des deux. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte ou en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception barrière à partir de la visite de dépistage, tout au long de leur participation à l'étude et pendant au moins 120 jours après leur dernière dose de pembrolizumab ou au moins 180 jours après leur dernière dose de LTX-315, selon la plus longue. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile.
15. Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors du dépistage et au jour 1.

Voici les principaux CRITÈRES D'EXCLUSION :

Les patients seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Les sujets atteints de mélanome oculaire primaire ou de mélanome muqueux ne sont pas éligibles.
2. Charge tumorale excessive, où le patient a plus de 10 lésions avec toute lésion > 3 cm ou de l'avis de l'investigateur.

3. Métastases osseuses uniquement ou actives du système nerveux central connues et/ou méningite carcinomateuse.

   Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées ≤ 3 mm qui sont asymptomatiques, ne présentent pas d'œdème important et ne nécessitent pas de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques sont éligibles après discussion avec le moniteur médical. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables après le traitement et sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'administration du médicament à l'étude et n'utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude .

4. Avoir des antécédents de troubles cérébrovasculaires ou cardiaques (par exemple, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association) et, de l'avis des enquêteurs, le patient serait particulièrement à risque de séquelles après un court épisode hypotenseur.
5. Avoir un allongement de base marqué de QTcF (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc> 480 ms [NCI CTCAE Grade 2]).
6. Prenez actuellement des agents immunosuppresseurs ou utilisez des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude (voir l'annexe 4 pour des exemples). Les patients nécessitant des corticostéroïdes doivent avoir reçu une dose stable (jusqu'à 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Les corticostéroïdes topiques et inhalés sont également autorisés.

7. Avoir des antécédents de maladie auto-immune systémique nécessitant un traitement anti-inflammatoire ou immunosuppresseur dans les 3 mois précédant le jour 1, avec les exceptions suivantes :

   1. Les patients ayant des antécédents de thyroïdite auto-immune sont éligibles à condition que le patient n'ait besoin que d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien et que la maladie soit stable depuis ≥ 1 an.
   2. Les patients atteints de diabète de type I bien contrôlé (de l'avis de l'investigateur) sont éligibles.
   3. Patients ayant des antécédents de maladie chronique, qui ont été stables pendant les 6 mois précédents sans traitement.
8. Patients allergiques ou hypersensibles à la chlorphéniramine ou à un antagoniste H1 équivalent, à la cimétidine ou à un antagoniste H2 équivalent ou au montélukast.
9. Avoir des antécédents d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; reçoivent un traitement immunosuppresseur ; avoir des antécédents d'effet indésirable sévère lié au système immunitaire suite à un traitement par un anticorps monoclonal, défini comme toute toxicité de grade ≥ 3 nécessitant un traitement aux corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant > 12 semaines.
10. Avoir eu une pneumonite (non infectieuse) de grade ≥3 dans le passé ou une pneumonite actuelle.
11. Antécédents de pneumopathie interstitielle.
12. Avoir une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou au LTX-315 ou à l'un de leurs excipients (pour le pembrolizumab ceux listés dans le RCP).

13. Avoir toute autre maladie ou condition médicale grave, telle que, mais sans s'y limiter :

    1. Infection non contrôlée ou infection nécessitant des antibiotiques systémiques
    2. Insuffisance cardiaque non contrôlée : classe III ou IV New York Heart Association
    3. HTA non contrôlée ou facteurs de risque d'hypertension non contrôlée (>160 mmHg systolique et/ou >100 mmHg diastolique), malgré un traitement antihypertenseur approprié
    4. Conditions inflammatoires systémiques ou gastro-intestinales non contrôlées
    5. Dysplasie médullaire connue
    6. Antécédents de tests positifs pour le VIH/syndrome d'immunodéficience acquise ou hépatite B ou C active (selon la sérologie) ; une sérologie positive sera confirmée par un test de charge virale. Les patients avec un VIH traité et un résultat de test de charge virale compatible avec le VIH traité, ainsi que les patients avec une hépatite B ou C traitée avec un résultat de test de charge virale indétectable, sont éligibles
    7. Antécédents ou mastocytose actuelle.
14. Avoir reçu une radiothérapie externe ou une chimiothérapie cytotoxique dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou ne pas avoir récupéré (jusqu'au grade NCI-CTCAE ≤ 1 ; l'alopécie de tout grade est autorisée et la neuropathie périphérique jusqu'au grade 2 est autorisée) d'EI en raison de tels agents administrés plus de 4 semaines avant le Jour 1.
15. Avoir reçu une immunothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou ne pas avoir récupéré d'EI (degré NCI-CTCAE ≤ 1) en raison de l'administration de ces agents plus de 4 semaines avant le jour 1.
16. Ont reçu un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou doivent en recevoir un pendant les périodes de traitement ou de post-traitement.
17. On s'attend à ce que toute autre thérapie anticancéreuse ou immunothérapie soit initiée pendant la période d'étude. Remarque : La radiothérapie palliative ou la chirurgie sont autorisées sous certaines conditions en phase B
18. Réception de tout inhibiteur de BRAF et/ou de MEK (y compris tout inhibiteur expérimental) dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude et/ou présentant des signes d'évolution rapide de la maladie.

Il peut être nécessaire d'effectuer une résection tumorale palliative ou une radiothérapie palliative pour soulager les symptômes d'un patient.

Si une chirurgie palliative est nécessaire :

• dans la phase A de l'essai (semaines 1 à 5), le traitement doit être interrompu.
• dans la phase B de l'essai (semaine 7 ou plus tard), le traitement peut être interrompu pendant le temps nécessaire à la chirurgie et à la récupération après la chirurgie (mais pas plus de 8 semaines).
• le patient doit être évalué pour une éventuelle insuffisance surrénalienne (y compris le taux de cortisol sanguin et d'ACTH) et toute norme institutionnelle pour l'évaluation de la fonction surrénalienne avant la résection chirurgicale palliative.

Si une radiothérapie palliative est nécessaire pour des lésions non cibles :

• dans la phase A de l'essai (semaines 1 à 5), le traitement doit être interrompu.
• en phase B de l'essai (semaine 7 ou plus tard), o le pembrolizumab peut être poursuivi ou interrompu (par décision de l'investigateur) pendant la durée de la radiothérapie (mais pas plus de 8 semaines).