Intratumorale Injektion von LTX-315 in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom (ATLAS-IT-05)

Diagnose und Hauptkriterien für Ein- und Ausschluss:

Im Folgenden sind die wichtigsten EINSCHLUSSKRITERIEN aufgeführt:

1. Lassen Sie 1 der folgenden histologisch bestätigen:

   Patienten mit Stadium III, B, C, D oder Stadium IVm1a, m1b (ohne Leber-Mets), inoperablem metastasiertem Melanom, die eine zugelassene Anti-PD/PD-L1-Therapiebehandlung erhalten haben und nach vorheriger Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie eine Krankheitsprogression hatten -PD-L1-Therapie, allein oder in Kombination mit systemischer Therapie.

   Bei Patienten, die eine andere Standardbehandlung als die für ihren spezifischen Tumortyp angezeigte Anti-PD-1/PDL-1-Therapie abgelehnt haben, muss der Grund des Patienten für die Ablehnung der Standardtherapie für seine Krankheit in der Studienelektronik eindeutig dokumentiert werden Case Report Form (eCRF) vor Studienteilnahme.

   Alle Patienten müssen Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 zusätzlich zur Erfüllung der nachstehenden relevanten Kriterien erhalten haben (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 muss nicht die neueste Therapielinie sein). Melanompatienten mit BRAF-Mutation, die für eine BRAF-Inhibitor-Therapie in Frage kommen und geeignet sind, sollten vor der Aufnahme in diese Studie eine spezifische BRAF-Inhibitor-Therapie erhalten haben und müssen die Behandlung mindestens 3 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen haben und keine Anzeichen einer schnell fortschreitenden Krankheit aufweisen. Patienten, die eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren abgelehnt haben, sind ebenfalls für die Studie geeignet.

   Die Patienten sollten nach der letzten Linie der systemischen Therapie (nicht mehr als 3 vorherige Linien) eine radiologisch fortschreitende Krankheit gehabt haben. Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 muss nicht die neueste Therapielinie sein.

2. Krankheit, die für eine weitere Strahlentherapie oder Operation zur Krebsbehandlung nicht geeignet ist.
3. Mindestens 1 oberflächliche, nicht viszerale Tumorläsion haben, die für eine Injektion auf kutanem, subkutanem oder intramuskulärem Weg zugänglich ist. Beachten Sie, dass Lymphknoten mit metastasierter Erkrankung für die Injektion ausgewählt werden können, wenn sie oberflächlich sind, aber nicht, wenn sie tief sitzen; viszerale Läsionen dürfen nicht für die Injektion ausgewählt werden. Die Läsion darf sich nicht in der Nähe der Atemwege befinden, definiert als nahe genug, um die Sicherheit des Patienten zu gefährden, nach Meinung des Prüfers, im Falle einer lokalen Reaktion auf die LTX-315-Injektion (z. B. wenn eine solche Reaktion das Potenzial hat das Schlucken beeinträchtigen oder zu Blutungen in die Atemwege führen). Die Größe der für die Injektion ausgewählten Läsion(en) muss ≥ 0,5 cm und vorzugsweise ≤ 3 cm im längsten Durchmesser betragen. Bei größeren Läsionen ist vor der Registrierung die Genehmigung des Sponsors und des medizinischen Monitors erforderlich.
4. Mindestens 1 messbare Tumorläsion, auswertbar gemäß RECIST Version 1.1, die nicht mit LTX-315 injiziert oder biopsiert werden soll. Die Lokalisation dieses nicht injizierten Tumors kann oberflächlich, tiefsitzend oder viszeral sein.
5. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
6. Sind Männer oder Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter
7. einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
8. Abklingen aller krankheits- oder vorbehandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie Grad 2 und Laboranomalien (es gelten die nachstehenden Parameter). Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen oder eine Strahlentherapie erhalten hat, muss er sich vollständig von dem Eingriff erholt haben.
9. Haben Sie eine LVEF, die über der unteren Normgrenze der Institution liegt (durch Echoscan-Beurteilung).

10. Erfüllen Sie die folgenden Laboranforderungen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,00 × 109/l
    2. Absolute Lymphozytenzahl, die ≥0,5 k/µL oder gleichwertig ist
    3. Thrombozytenzahl ≥75,0 × 109/l
    4. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    5. Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn der Patient eine orale Antikoagulation erhält, international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 x ULN
    6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN, wenn mit hepatobiliären Metastasen oder Gilbert-Syndrom assoziiert) UND assoziiert mit AST und ALT 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    7. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen oder bei hepatozellulärem Karzinom)
    8. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Sind bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten und stimmen zu, für Nachsorgebesuche und Untersuchungen zum klinischen Standort zurückzukehren.
12. Sind bereit, sich Tumorbiopsieverfahren zu unterziehen.
13. vollständig über die Studie informiert sind und die Einwilligungserklärung unterschrieben haben.
14. Sind bereit, Verhütungsmaßnahmen gemäß dem Protokoll anzuwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre sexuell aktiven Partner müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung ab dem Screening-Besuch, während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 120 Tage nach ihrer letzten Pembrolizumab-Dosis zustimmen mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis von LTX-315, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männliche Patienten mit schwangeren oder gebärfähigen Partnerinnen müssen ab dem Screening-Besuch, während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 120 Tage nach ihrer letzten Pembrolizumab-Dosis oder mindestens 180 Tage nach ihrer letzten Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden Dosis von LTX-315, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zum Erreichen der Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril.
15. Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings und an Tag 1 ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

Im Folgenden sind die wichtigsten AUSSCHLUSSKRITERIEN aufgeführt:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening-Besuch eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Patienten mit primärem Augenmelanom oder Schleimhautmelanom sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Übermäßige Tumorbelastung, wenn der Patient mehr als 10 Läsionen mit Läsionen > 3 cm oder nach Meinung des Prüfarztes hat.

3. Bekannte reine Knochenmetastasen oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis.

   Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen ≤ 3 mm, die asymptomatisch sind, kein signifikantes Ödem haben und keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigen, sind nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor förderfähig. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie nach der Behandlung stabil sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Progression durch Bildgebung nachgewiesen haben und mindestens 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Kortikosteroide angewendet haben .

4. Eine Vorgeschichte von zerebrovaskulären oder Herzerkrankungen haben (z. B. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association) und nach Ansicht der Ermittler wäre der Patient einem besonderen Risiko für Folgeerscheinungen nach einer kurzen Hypotonie-Episode ausgesetzt.
5. Haben Sie eine deutliche Baseline-Verlängerung von QTcF (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 ms [NCI CTCAE Grad 2]).
6. Nehmen Sie derzeit Immunsuppressiva ein oder verwenden Sie systemische Kortikosteroide oder andere systemische Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (siehe Anhang 4 für Beispiele). Patienten, die Kortikosteroide benötigen, sollten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine stabile Dosis (bis zu 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) erhalten haben. Auch topische und inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.

7. Haben Sie eine Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung, die eine entzündungshemmende oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 erfordert, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunthyreoiditis sind geeignet, vorausgesetzt, der Patient benötigt nur eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie und die Krankheit ist seit ≥ 1 Jahr stabil.
   2. Patienten mit gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes (nach Meinung des Prüfarztes) sind geeignet.
   3. Patienten mit chronischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die in den vorangegangenen 6 Monaten ohne Behandlung stabil waren.
8. Patienten, die allergisch oder überempfindlich gegen Chlorpheniramin oder einen gleichwertigen H1-Antagonisten, Cimetidin oder einen gleichwertigen H2-Antagonisten oder Montelukast sind.
9. eine schwere Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte haben; erhalten eine immunsuppressive Therapie; eine Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen durch die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper haben, definiert als Toxizität ≥ 3. Grades, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für > 12 Wochen erfordert.
10. Eine (nicht infektiöse) Pneumonitis Grad ≥ 3 in der Vergangenheit oder eine aktuelle Pneumonitis gehabt haben.
11. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
12. Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder LTX-315 oder einen ihrer sonstigen Bestandteile (für Pembrolizumab die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgeführten).

13. Haben Sie eine andere schwere Krankheit oder einen medizinischen Zustand, wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

    1. Unkontrollierte Infektion oder Infektion, die systemische Antibiotika erfordert
    2. Unkontrollierte Herzinsuffizienz: Klasse III oder IV New York Heart Association
    3. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Risikofaktoren für unkontrollierten Bluthochdruck (>160 mmHg systolisch und/oder >100 mmHg diastolisch) trotz angemessener blutdrucksenkender Medikation
    4. Unkontrollierte systemische oder gastrointestinale entzündliche Zustände
    5. Bekannte Knochenmarkdysplasie
    6. Vorgeschichte positiver Tests auf HIV/erworbenes Immunschwächesyndrom oder aktive Hepatitis B oder C (basierend auf Serologie); positive Serologie wird durch einen Viruslasttest bestätigt. Patienten mit behandeltem HIV und einem Viruslasttestergebnis, das mit einem behandelten HIV übereinstimmt, sowie Patienten mit behandelter Hepatitis B oder C mit einem nicht nachweisbaren Viruslasttestergebnis sind teilnahmeberechtigt
    7. Vorgeschichte oder aktuelle Mastozytose.
14. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine externe Strahlentherapie oder zytotoxische Chemotherapie erhalten oder sich von AE aufgrund solcher nicht erholt (bis NCI-CTCAE-Grad ≤ 1; Alopezie jeden Grades ist zulässig und periphere Neuropathie bis Grad 2 ist zulässig). Wirkstoffe, die mehr als 4 Wochen vor Tag 1 verabreicht werden.
15. Haben innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine Krebsimmuntherapie erhalten oder haben sich nicht von UE erholt (bis NCI-CTCAE-Grad ≤ 1), weil solche Mittel mehr als 4 Wochen vor Tag 1 verabreicht wurden.
16. innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 ein Prüfpräparat erhalten haben oder während der Behandlungs- oder Nachbehandlungszeiträume eines erhalten sollen.
17. Es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums eine andere Krebstherapie oder Immuntherapie eingeleitet werden muss. Hinweis: Palliative Strahlentherapie oder Operation sind unter bestimmten Bedingungen in Phase B zulässig
18. Erhalt eines BRAF- und/oder MEK-Inhibitors (einschließlich aller Prüfinhibitoren) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und/oder mit Anzeichen einer schnell fortschreitenden Erkrankung.

Es kann notwendig sein, eine palliative Tumorresektion oder eine palliative Strahlentherapie durchzuführen, um die Symptome eines Patienten zu lindern.

Wenn eine palliative Operation erforderlich ist:

• in Phase A der Studie (Wochen 1 bis 5) soll die Behandlung abgebrochen werden.
• In Phase B der Studie (Woche 7 oder später) kann die Behandlung für die Zeitdauer unterbrochen werden, die für die Operation und die Erholung nach der Operation erforderlich ist (jedoch nicht länger als 8 Wochen).
• Der Patient muss vor der palliativen chirurgischen Resektion auf eine mögliche Nebenniereninsuffizienz (einschließlich Cortisol- und ACTH-Spiegel im Blut) und alle institutionellen Standards zur Bewertung der Nebennierenfunktion untersucht werden.

Wenn eine palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen erforderlich ist:

• in Phase A der Studie (Wochen 1 bis 5) soll die Behandlung abgebrochen werden.
• in Phase B der Studie (Woche 7 oder später) o Pembrolizumab kann für die Dauer der Strahlentherapie (jedoch nicht länger als 8 Wochen) fortgesetzt oder unterbrochen werden (entsprechend der Entscheidung des Prüfarztes).