Внутриопухолевая инъекция LTX-315 в комбинации с пембролизумабом при распространенной меланоме (ATLAS-IT-05)

Диагноз и основные критерии включения и исключения:

Ниже приведены основные КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Иметь 1 из следующих подтвержденных гистологически:

   Пациенты со стадией III, B, C, D или стадией IVm1a, m1b (без метастазов в печени), нерезектабельной метастатической меланомой, получившие утвержденную терапию анти-PD/PD-L1 и прогрессировавшие после предшествующей анти-PD-1 или анти-PD-1 терапии. - Терапия PD-L1 отдельно или в сочетании с системной терапией.

   Для пациентов, которые отказались от предшествующего стандартного лечения, отличного от терапии против PD-1/PDL-1, как указано для их конкретного типа опухоли, причина отказа пациента от стандартной терапии для их заболевания должна быть четко задокументирована в электронном письме исследования. форма отчета о болезни (eCRF) до участия в исследовании.

   Все пациенты должны были получать анти-PD-1 или анти-PD-L1 в дополнение к соответствующим критериям, приведенным ниже (анти-PD-1 или анти-PD-L1 не обязательно должны быть самой последней линией терапии). Пациенты с меланомой с мутацией BRAF, которые имеют право и подходят для терапии ингибитором BRAF, должны были получить специфическую терапию ингибитором BRAF перед включением в это исследование и должны пройти курс лечения по крайней мере за 3 недели до начала лечения и не иметь признаков быстро прогрессирующего заболевания. Пациенты, которые отказались от терапии ингибиторами BRAF, также имеют право на участие в исследовании.

   Пациенты должны иметь рентгенологически прогрессирующее заболевание после самой последней линии системной терапии (не более 3 предшествующих линий). Анти-PD-1 или анти-PD-L1 не обязательно должны быть самой последней линией терапии.

2. Заболевание, не поддающееся дальнейшей лучевой терапии или хирургическому лечению рака.
3. Иметь не менее 1 поверхностного невисцерального опухолевого поражения, доступного для инъекций через кожу, подкожно или внутримышечно. Обратите внимание, что лимфатические узлы с метастазами могут быть выбраны для инъекции, если они расположены поверхностно, но не глубоко; висцеральные поражения не должны быть выбраны для инъекции. Поражение не должно располагаться близко к дыхательным путям, определяемым как достаточно близкое, чтобы поставить под угрозу безопасность пациента, по мнению исследователя, в случае местной реакции на инъекцию LTX-315 (например, если такая реакция потенциально мешать глотанию или вызывать кровотечение в дыхательных путях). Размер поражений, выбранных для инъекции, должен быть ≥0,5 см, а предпочтительно ≤3 см в наибольшем диаметре. Для более крупных поражений перед регистрацией требуется одобрение спонсора и медицинского наблюдателя.
4. Не менее 1 поддающегося измерению опухолевого поражения, подлежащего оценке в соответствии с RECIST версии 1.1, в которое не планируется вводить LTX-315 или проводить биопсию. Расположение этой неинъецированной опухоли может быть поверхностным, глубоким или висцеральным.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
6. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше
7. Иметь статус производительности ECOG 0 или 1.
8. Разрешение всех токсических явлений, связанных с заболеванием или предшествующим лечением, до степени ≤1, за исключением алопеции, невропатии 2 степени и отклонений лабораторных показателей (применяются параметры ниже). Если субъект перенес серьезную операцию или получил лучевую терапию, он должен был полностью восстановиться после вмешательства.
9. Иметь ФВ ЛЖ выше нижнего предела нормы учреждения (по оценке эхо-сканирования).

10. Соблюдайте следующие лабораторные требования:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,00 × 109/л
    2. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,5 к/мкл или эквивалент
    3. Количество тромбоцитов ≥75,0 × 109/л
    4. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    5. Протромбиновое время/частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 x верхняя граница нормы, если пациент получает пероральные антикоагулянты, международное нормализованное отношение ≤ 1,5 x ULN
    6. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (≤2 x ВГН, если он связан с гепатобилиарными метастазами или синдромом Жильбера) И связан с АСТ и АЛТ 2,5 x ВГН (≤5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печень)
    7. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени или в случае гепатоцеллюлярной карциномы)
    8. Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
    9. ЛДГ ≤2,0 × ВГН
11. Желают и могут соблюдать протокол и соглашаются вернуться в клиническое учреждение для последующих посещений и обследований.
12. Готовы пройти процедуру биопсии опухоли.
13. Полностью проинформированы об исследовании и подписали форму информированного согласия.
14. Готовы использовать меры контрацепции, предусмотренные протоколом. Женщины-пациенты детородного возраста и их сексуально активные партнеры должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных форм контрацепции, начиная с визита для скрининга, на протяжении всего их участия в исследовании и в течение как минимум 120 дней после получения последней дозы пембролизумаба или по крайней мере через 180 дней после последней дозы LTX-315, в зависимости от того, что дольше. Пациенты мужского пола, партнеры которых беременны или имеют детородный потенциал, должны использовать барьерный метод контрацепции, начиная со скринингового визита, на протяжении всего участия в исследовании и в течение не менее 120 дней после последней дозы пембролизумаба или не менее 180 дней после последней дозы. дозу LTX-315, в зависимости от того, что дольше. Женщина считается способной к деторождению, т. Е. Фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда.
15. Пациенты женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скрининга и в 1-й день.

Ниже приведены основные КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты будут исключены из исследования, если они удовлетворяют любому из следующих критериев во время скринингового визита, если не указано иное:

1. Субъекты с первичной меланомой глаза или меланомой слизистой не подходят.
2. Чрезмерная опухолевая нагрузка, когда у пациента имеется более 10 поражений с любым поражением > 3 см или по мнению исследователя.

3. Известные метастазы только в кости или активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит.

   Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг ≤3 мм, которые являются бессимптомными, не имеют значительного отека и не нуждаются в стероидах или противосудорожных препаратах, имеют право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны после лечения и без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата и не используют кортикостероиды в течение как минимум 7 дней до введения исследуемого препарата. .

4. Иметь в анамнезе цереброваскулярные или сердечные расстройства (например, сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и, по мнению исследователей, пациент подвергается особому риску осложнений после короткого гипотензивного эпизода.
5. Иметь заметное исходное удлинение QTcF (например, повторная демонстрация интервала QTc> 480 мс [NCI CTCAE Grade 2]).
6. В настоящее время принимают иммунодепрессанты или используют системные кортикостероиды или другие системные иммунодепрессанты в течение 28 дней до введения исследуемого препарата (примеры см. в Приложении 4). Пациенты, которым требуются кортикостероиды, должны были принимать стабильную дозу (до 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата. Разрешены также местные и ингаляционные кортикостероиды.

7. Иметь в анамнезе системное аутоиммунное заболевание, требующее противовоспалительной или иммунодепрессивной терапии в течение 3 месяцев до 1-го дня, за следующими исключениями:

   1. Пациенты с аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе имеют право на участие в исследовании при условии, что пациенту требуется только заместительная терапия гормонами щитовидной железы и заболевание стабильно в течение ≥1 года.
   2. Пациенты с хорошо контролируемым диабетом I типа (по мнению исследователя) имеют право на участие.
   3. Пациенты с хроническим заболеванием в анамнезе, состояние которых было стабильным в течение предшествующих 6 месяцев без лечения.
8. Пациенты с аллергией или повышенной чувствительностью к хлорфенирамину или эквивалентному антагонисту H1, циметидину или эквивалентному антагонисту H2 или монтелукасту.
9. Иметь в анамнезе тяжелую гиперчувствительность к другому моноклональному антителу; получают иммуносупрессивную терапию; имеют в анамнезе тяжелые иммунозависимые побочные реакции на лечение моноклональными антителами, определяемые как любая токсичность ≥3 степени, требующая лечения кортикостероидами (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение > 12 недель.
10. У вас был (неинфекционный) пневмонит ≥3 степени в прошлом или текущий пневмонит.
11. История интерстициального заболевания легких.
12. Иметь известную гиперчувствительность к пембролизумабу или LTX-315 или любому из их вспомогательных веществ (для пембролизумаба они перечислены в ОХЛП).

13. Наличие любого другого серьезного заболевания или состояния здоровья, например, но не ограничиваясь этим:

    1. Неконтролируемая инфекция или инфекция, требующая системных антибиотиков
    2. Неконтролируемая сердечная недостаточность: класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    3. Неконтролируемая гипертензия или факторы риска неконтролируемой гипертензии (>160 мм рт.ст. систолическое и/или >100 мм рт.ст. диастолическое), несмотря на соответствующие антигипертензивные препараты
    4. Неконтролируемые системные или желудочно-кишечные воспалительные состояния
    5. Известная дисплазия костного мозга
    6. Положительные тесты на ВИЧ/синдром приобретенного иммунодефицита или активный гепатит B или C в анамнезе (на основе серологии); положительная серология будет подтверждена тестом на вирусную нагрузку. Пациенты с пролеченным ВИЧ и результатом теста на вирусную нагрузку, соответствующим пролеченному ВИЧ, а также пациенты с пролеченным гепатитом B или C с неопределяемым результатом теста на вирусную нагрузку имеют право на участие.
    7. История или текущий мастоцитоз.
14. Получили наружную лучевую терапию или цитотоксическую химиотерапию в течение 4 недель до 1-го дня или не выздоровели (до степени ≤1 по NCI-CTCAE; допускается алопеция любой степени и допускается периферическая невропатия до степени 2) от НЯ, вызванных такими агенты, вводимые более чем за 4 недели до 1-го дня.
15. Получили иммунотерапию рака в течение 4 недель до дня 1 или не вылечились от НЯ (до степени ≤1 по NCI-CTCAE) из-за того, что такие агенты вводились более чем за 4 недели до дня 1.
16. Получали исследуемый препарат в течение 4 недель до 1-го дня или планируют получить его в период лечения или после лечения.
17. Ожидается, что в течение периода исследования им потребуется любая другая противораковая терапия или иммунотерапия. Примечание. Паллиативная лучевая терапия или хирургическое вмешательство допустимы при определенных условиях в фазе B.
18. Прием любого ингибитора BRAF и/или MEK (включая любой исследуемый ингибитор) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата и/или при наличии признаков быстро прогрессирующего заболевания.

Может потребоваться паллиативная резекция опухоли или паллиативная лучевая терапия для облегчения симптомов пациента.

Если требуется паллиативная операция:

• в фазе А исследования (с 1 по 5 недели) лечение должно быть прекращено.
• в фазе B исследования (неделя 7 или позже) лечение может быть прервано на время, необходимое для операции и восстановления после операции (но не более чем на 8 недель).
• перед паллиативной хирургической резекцией пациент должен быть обследован на возможную надпочечниковую недостаточность (включая кортизол в крови и уровень АКТГ) и любой институциональный стандарт для оценки функции надпочечников.

Если паллиативная лучевая терапия требуется для нецелевых поражений:

• в фазе А исследования (с 1 по 5 недели) лечение должно быть прекращено.
• в фазе B исследования (неделя 7 или позже) прием пембролизумаба может быть продолжен или прерван (по решению исследователя) на период лучевой терапии (но не более 8 недель).