Inyección intratumoral de LTX-315 en combinación con pembrolizumab en melanoma avanzado (ATLAS-IT-05)

Diagnóstico y principales criterios de inclusión y exclusión:

Los siguientes son los principales CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Tener 1 de los siguientes confirmados histológicamente:

   Pacientes con estadio III, B, C, D o estadio IVm1a, m1b (sin metástasis hepáticas), melanoma metastásico no resecable que han recibido un tratamiento de terapia anti-PD/PD-L1 aprobado y han progresado después de un tratamiento previo con anti-PD-1 o anti -Terapia PD-L1, sola o en combinación con terapia sistémica.

   En el caso de los pacientes que hayan rechazado el tratamiento estándar anterior que no sea la terapia anti-PD-1/PDL-1 según lo indicado para su tipo de tumor específico, la razón del paciente para rechazar la terapia estándar para su enfermedad deberá estar claramente documentada en el formato electrónico del estudio. formulario de informe de caso (eCRF) antes de la participación en el estudio.

   Todos los pacientes deben haber recibido anti-PD-1 o anti-PD-L1 además de cumplir con los criterios relevantes a continuación (no es necesario que anti-PD-1 o anti-PD-L1 sean la línea de terapia más reciente). Los pacientes de melanoma con mutación BRAF que son elegibles y adecuados para la terapia con inhibidores de BRAF deben haber recibido una terapia específica con inhibidores de BRAF antes de inscribirse en este estudio y deben haber completado los tratamientos al menos 3 semanas antes de comenzar el tratamiento y no tener signos de progresión rápida de la enfermedad. Los pacientes que han rechazado la terapia con inhibidores de BRAF también son elegibles para el estudio.

   Los pacientes deberían haber tenido enfermedad progresiva radiológicamente después de la línea más reciente de terapia sistémica (no más de 3 líneas previas). Anti-PD-1 o anti-PD-L1 no necesitan ser la línea de terapia más reciente.

2. Enfermedad que no es susceptible de radioterapia adicional o cirugía para el tratamiento del cáncer.
3. Tener al menos 1 lesión tumoral superficial no visceral accesible para inyección por vía cutánea, subcutánea o intramuscular. Tenga en cuenta que los ganglios linfáticos con enfermedad metastásica pueden seleccionarse para inyección si son superficiales, pero no si están profundamente asentados; Las lesiones viscerales no deben seleccionarse para la inyección. La lesión no debe estar ubicada cerca de las vías respiratorias, definida como lo suficientemente cerca como para poner en peligro la seguridad del paciente, en opinión del investigador, en caso de una reacción local a la inyección de LTX-315 (por ejemplo, si tal reacción tiene el potencial interferir con la deglución o provocar una hemorragia en las vías respiratorias). El tamaño de la(s) lesión(es) seleccionada(s) para la inyección debe ser ≥0,5 cm y preferiblemente ≤3 cm en el diámetro más largo. Para lesiones más grandes, se necesita la aprobación del patrocinador y el monitor médico antes de la inscripción.
4. Al menos 1 lesión tumoral medible evaluable de acuerdo con RECIST versión 1.1 que no se planee inyectar con LTX-315 o biopsiar. La ubicación de este tumor no inyectado puede ser superficial, profunda o visceral.
5. Tener una esperanza de vida ≥3 meses.
6. Son hombres o mujeres mayores de 18 años
7. Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la enfermedad o el tratamiento previo a Grado ≤1, con la excepción de alopecia, neuropatía de Grado 2 y anomalías de laboratorio (se aplican los parámetros a continuación). Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor o recibió radioterapia, debe haberse recuperado completamente de la intervención.
9. Tener una FEVI que esté por encima del límite inferior normal de la institución (según evaluación de ecografía).

10. Cumplir con los siguientes requisitos de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,00 × 109/L
    2. Conteo absoluto de linfocitos que es ≥0.5 k/µL o equivalente
    3. Recuento de plaquetas ≥75,0 × 109/L
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    5. Tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad, si el paciente recibe anticoagulación oral Razón internacional normalizada ≤ 1,5 x LSN
    6. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN si se asocia con metástasis hepatobiliares o síndrome de Gilbert) Y asociado a AST y ALT 2,5 x ULN (≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
    7. AST y ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN si hay metástasis hepática o en caso de carcinoma hepatocelular)
    8. Depuración de creatinina calculada ≥30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
    9. LDH ≤2,0 × LSN
11. Están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo y están de acuerdo en regresar al sitio clínico para visitas de seguimiento y exámenes.
12. Están dispuestos a someterse a procedimientos de biopsia del tumor.
13. Están completamente informados sobre el estudio y han firmado el formulario de consentimiento informado.
14. Están dispuestos a usar medidas anticonceptivas según lo prescrito por el protocolo. Las pacientes en edad fértil y sus parejas sexualmente activas deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos a partir de la visita de selección, durante su participación en el estudio y durante al menos 120 días después de su última dosis de pembrolizumab o al menos 180 días después de su última dosis de LTX-315, lo que sea más largo. Los pacientes varones con parejas embarazadas o en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de barrera a partir de la visita de selección, durante su participación en el estudio y durante al menos 120 días después de su última dosis de pembrolizumab o al menos 180 días después de su última dosis de LTX-315, la que sea más larga. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril.
15. Las pacientes mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo durante la selección y el día 1.

Los siguientes son los principales CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Los sujetos con melanoma ocular primario o melanoma mucoso no son elegibles.
2. Carga tumoral excesiva, donde el paciente tiene más de 10 lesiones con alguna lesión > 3 cm o en opinión del investigador.

3. Metástasis del sistema nervioso central activas o sólo óseas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.

   Los sujetos con metástasis cerebrales no tratadas ≤3 mm que son asintomáticos, no tienen edema significativo y no requieren esteroides o medicamentos anticonvulsivos son elegibles después de discutirlo con el monitor médico. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables después del tratamiento y sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y no estén usando corticosteroides durante al menos 7 días antes de la administración del fármaco del estudio. .

4. Tener antecedentes de trastornos cerebrovasculares o cardíacos (p. ej., insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association) y, en opinión de los investigadores, el paciente correría un riesgo particular de sufrir secuelas después de un breve episodio de hipotensión.
5. Tener una marcada prolongación inicial de QTcF (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >480 ms [NCI CTCAE Grado 2]).
6. Actualmente está tomando agentes inmunosupresores o usa corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 4 para ver ejemplos). Los pacientes que requieren corticosteroides deben haber recibido una dosis estable (hasta 10 mg diarios de prednisona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. También están permitidos los corticoides tópicos e inhalados.

7. Tener antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica que requiera terapia antiinflamatoria o inmunosupresora dentro de los 3 meses anteriores al Día 1, con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de tiroiditis autoinmune son elegibles siempre que el paciente requiera solo terapia de reemplazo de hormona tiroidea y la enfermedad se haya mantenido estable durante ≥1 año.
   2. Los pacientes con diabetes tipo I bien controlada (en opinión del investigador) son elegibles.
   3. Pacientes con antecedentes de enfermedad crónica, que han estado estables durante los 6 meses anteriores sin tratamiento.
8. Pacientes que son alérgicos o tienen hipersensibilidad a la clorfeniramina o antagonista H1 equivalente, cimetidina o antagonista H2 equivalente o montelukast.
9. Tener antecedentes de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal; están recibiendo terapia inmunosupresora; tienen antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario por el tratamiento con un anticuerpo monoclonal, definidas como cualquier toxicidad de Grado ≥3 que requiera tratamiento con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) durante >12 semanas.
10. Ha tenido neumonitis (no infecciosa) Grado ≥3 en el pasado o neumonitis actual.
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
12. Tener una hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o LTX-315 o cualquiera de sus excipientes (para pembrolizumab los que figuran en la ficha técnica).

13. Tiene cualquier otra enfermedad o condición médica grave, como, entre otras, las siguientes:

    1. Infección no controlada o infección que requiere antibióticos sistémicos
    2. Insuficiencia cardiaca no controlada: Clase III o IV New York Heart Association
    3. Hipertensión no controlada o factores de riesgo de hipertensión no controlada (>160 mmHg sistólica y/o >100 mmHg diastólica), a pesar de la medicación antihipertensiva adecuada
    4. Condiciones inflamatorias sistémicas o gastrointestinales no controladas
    5. Displasia conocida de la médula ósea
    6. Antecedentes de pruebas positivas para VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida o hepatitis B o C activa (según serología); la serología positiva se confirmará mediante una prueba de carga viral. Son elegibles los pacientes con VIH tratado y un resultado de la prueba de carga viral compatible con el VIH tratado, así como los pacientes con hepatitis B o C tratada con un resultado de la prueba de carga viral indetectable.
    7. Antecedentes o mastocitosis actual.
14. Haber recibido radioterapia externa o quimioterapia citotóxica dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 o no haberse recuperado (a Grado NCI-CTCAE ≤1; se permite alopecia de cualquier grado, y se permite neuropatía periférica de hasta Grado 2) de AA debido a tales agentes administrados más de 4 semanas antes del Día 1.
15. Haber recibido inmunoterapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas al Día 1 o no haberse recuperado de los AA (hasta el grado NCI-CTCAE ≤1) debido a que dichos agentes se administraron más de 4 semanas antes del Día 1.
16. Haber recibido un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 o está programado para recibir uno durante el tratamiento o los períodos posteriores al tratamiento.
17. Se espera que necesite iniciar cualquier otra terapia contra el cáncer o inmunoterapia durante el período de estudio. Nota: La radioterapia paliativa o la cirugía están permitidas bajo ciertas condiciones en la Fase B
18. Recibir cualquier inhibidor de BRAF y/o MEK (incluido cualquier inhibidor en investigación) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y/o con evidencia de enfermedad rápidamente progresiva.

Puede ser necesario realizar una resección tumoral paliativa o radioterapia paliativa para aliviar los síntomas del paciente.

Si se requiere cirugía paliativa:

• en la Fase A del ensayo (Semanas 1 a 5), ​​se interrumpirá el tratamiento.
• en la Fase B del ensayo (semana 7 o posterior), el tratamiento puede interrumpirse durante el tiempo necesario para la cirugía y la recuperación después de la cirugía (pero no más de 8 semanas).
• el paciente debe ser evaluado por una posible insuficiencia suprarrenal (incluido el cortisol en sangre y el nivel de ACTH) y cualquier estándar institucional para la evaluación de la función suprarrenal antes de la resección quirúrgica paliativa.

Si se requiere radioterapia paliativa para lesiones no diana:

• en la Fase A del ensayo (Semanas 1 a 5), ​​se interrumpirá el tratamiento.
• en la Fase B del ensayo (Semana 7 o posterior) o pembrolizumab puede continuarse o interrumpirse (según decisión del investigador) durante el período de radioterapia (pero no más de 8 semanas).