Injeção intratumoral de LTX-315 em combinação com pembrolizumabe em melanoma avançado (ATLAS-IT-05)

Diagnóstico e principais critérios de inclusão e exclusão:

Seguem abaixo os principais CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

1. Tem 1 dos seguintes confirmados histologicamente:

   Pacientes com estágio III, B, C, D ou estágio IVm1a, m1b (sem mets hepáticos), melanoma metastático irressecável que receberam um tratamento de terapia anti-PD/PD-L1 aprovado e progrediram após anti-PD-1 ou anti -PD-L1 terapia, isoladamente ou em combinação com terapia sistêmica.

   Para pacientes que recusaram o tratamento padrão anterior, exceto a terapia anti-PD-1/PDL-1, conforme indicado para seu tipo de tumor específico, o motivo do paciente para recusar a terapia padrão para sua doença deve ser claramente documentado no estudo eletrônico formulário de relato de caso (eCRF) antes da participação no estudo.

   Todos os pacientes devem ter recebido anti-PD-1 ou anti-PD-L1, além de cumprir os critérios relevantes abaixo (anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não precisam ser a linha de terapia mais recente). Pacientes com melanoma com mutação BRAF que são elegíveis e adequados para terapia com inibidor de BRAF devem ter recebido terapia com inibidor de BRAF específico antes de se inscreverem neste estudo e devem ter concluído os tratamentos pelo menos 3 semanas antes do início do tratamento e não apresentar sinais de progressão rápida da doença. Os pacientes que recusaram a terapia com inibidor de BRAF também são elegíveis para o estudo.

   Os pacientes deveriam ter doença radiologicamente progressiva após a linha mais recente de terapia sistêmica (não mais do que 3 linhas anteriores). Anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não precisa ser a linha de terapia mais recente.

2. Doença que não é passível de radioterapia ou cirurgia para tratamento de câncer.
3. Ter pelo menos 1 lesão tumoral superficial não visceral acessível para injeção por via cutânea, subcutânea ou intramuscular. Observe que os linfonodos com doença metastática podem ser selecionados para injeção se forem superficiais, mas não se forem profundos; lesões viscerais não devem ser selecionadas para injeção. A lesão não deve estar localizada perto das vias aéreas, definidas como próximas o suficiente para comprometer a segurança do paciente, na opinião do investigador, no caso de uma reação local à injeção de LTX-315 (por exemplo, se tal reação tiver o potencial interferir na deglutição ou resultar em hemorragia nas vias aéreas). O tamanho da(s) lesão(ões) selecionada(s) para injeção deve ser ≥0,5 cm e preferencialmente ≤3 cm no maior diâmetro. Para lesões maiores, é necessária a aprovação do patrocinador e do monitor médico antes da inscrição.
4. Pelo menos 1 lesão tumoral mensurável avaliável de acordo com RECIST versão 1.1 que não está planejada para ser injetada com LTX-315 ou biopsiada. A localização desse tumor não injetado pode ser superficial, profunda ou visceral.
5. Ter uma expectativa de vida ≥3 meses.
6. São homens ou mulheres com 18 anos ou mais
7. Tenha um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
8. Resolução de todas as toxicidades relacionadas a doenças ou tratamentos anteriores para Grau ≤1, com exceção de alopecia, neuropatia de Grau 2 e anormalidades laboratoriais (aplicam-se os parâmetros abaixo). Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou recebeu radioterapia, ele deve ter se recuperado totalmente da intervenção.
9. Ter uma FEVE acima do limite inferior do normal da instituição (por avaliação de ecografia).

10. Atender aos seguintes requisitos laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,00 × 109/L
    2. Contagem absoluta de linfócitos que é ≥0,5 k/µL ou equivalente
    3. Contagem de plaquetas ≥75,0 × 109/L
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    5. Tempo de protrombina/tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 x limite superior do normal, se o paciente estiver recebendo anticoagulação oral relação normalizada internacional ≤ 1,5 x LSN
    6. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (≤2 x LSN se associada a metástases hepatobiliares ou síndrome de Gilbert) E associada a AST e ALT 2,5 x LSN (≤5 x LSN se houver metástases hepáticas)
    7. AST e ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástase hepática ou em caso de carcinoma hepatocelular)
    8. Clearance de creatinina calculado ≥30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
    9. LDH ≤2,0 × LSN
11. Estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo e concordam em retornar ao centro clínico para consultas e exames de acompanhamento.
12. Estão dispostos a se submeter a procedimentos de biópsia de tumor.
13. Estão totalmente informados sobre o estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
14. Estão dispostos a usar medidas contraceptivas conforme prescrito pelo protocolo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e seus parceiros sexualmente ativos devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção a partir da consulta de triagem, durante toda a participação no estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe ou pelo menos 180 dias após a última dose de LTX-315, o que for mais longo. Pacientes do sexo masculino com parceiras grávidas ou com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo de barreira a partir da visita de triagem, durante toda a sua participação no estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe ou pelo menos 180 dias após a última dose dose de LTX-315, o que for mais longo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril.
15. Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez durante a triagem e no Dia 1.

Seguem os principais CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

Os pacientes serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Indivíduos com melanoma ocular primário ou melanoma de mucosa não são elegíveis.
2. Carga tumoral excessiva, onde o paciente tem mais de 10 lesões com qualquer lesão > 3 cm ou na opinião do investigador.

3. Metástases ósseas conhecidas ou ativas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa.

   Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas ≤3 mm que são assintomáticos, não apresentam edema significativo e não requerem esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes são elegíveis após discussão com o monitor médico. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​após o tratamento e sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da administração do medicamento do estudo e não estejam usando corticosteroides por pelo menos 7 dias antes da administração do medicamento do estudo .

4. Ter um histórico de distúrbios cerebrovasculares ou cardíacos (por exemplo, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association) e, na opinião dos investigadores, o paciente estaria em risco particular de sequelas após um curto episódio de hipotensão.
5. Têm um prolongamento basal marcado do QTcF (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >480 ms [NCI CTCAE Grau 2]).
6. Esteja atualmente tomando agentes imunossupressores ou fazendo uso de corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo (consulte o Apêndice 4 para exemplos). Os pacientes que necessitam de corticosteroides devem estar em uma dose estável (até 10 mg de prednisona por dia ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Corticosteroides tópicos e inalatórios também são permitidos.

7. Ter histórico de doença autoimune sistêmica que requeira terapia antiinflamatória ou imunossupressora nos 3 meses anteriores ao Dia 1, com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com história de tireoidite autoimune são elegíveis, desde que necessitem apenas de terapia de reposição de hormônio tireoidiano e a doença esteja estável por ≥1 ano.
   2. Pacientes com diabetes tipo I bem controlado (na opinião do investigador) são elegíveis.
   3. Pacientes com histórico de doença crônica, que permaneceram estáveis ​​nos últimos 6 meses sem tratamento.
8. Pacientes alérgicos ou com hipersensibilidade à clorfeniramina ou antagonista H1 equivalente, cimetidina ou antagonista H2 equivalente ou montelucaste.
9. Ter histórico de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal; estão recebendo terapia imunossupressora; tem história de reação adversa imunológica grave decorrente do tratamento com anticorpo monoclonal, definida como qualquer toxicidade de Grau ≥3 que exija tratamento com corticosteroide (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por >12 semanas.
10. Teve pneumonite (não infecciosa) Grau ≥3 no passado ou pneumonite atual.
11. História de doença pulmonar intersticial.
12. Tem hipersensibilidade conhecida a pembrolizumab ou LTX-315 ou a qualquer um dos seus excipientes (para pembrolizumab os listados no RCM).

13. Tem qualquer outra doença grave ou condição médica, tais como, mas não limitado a:

    1. Infecção descontrolada ou infecção que requer antibióticos sistêmicos
    2. Insuficiência cardíaca não controlada: Classe III ou IV New York Heart Association
    3. Hipertensão não controlada ou fatores de risco para hipertensão não controlada (>160 mmHg sistólica e/ou >100 mmHg diastólica), apesar da medicação anti-hipertensiva apropriada
    4. Condições inflamatórias sistêmicas ou gastrointestinais descontroladas
    5. Displasia da medula óssea conhecida
    6. História de testes positivos para HIV/síndrome da imunodeficiência adquirida ou hepatite B ou C ativa (com base na sorologia); sorologia positiva será confirmada por um teste de carga viral. Pacientes com HIV tratado e resultado de teste de carga viral consistente com HIV tratado, bem como pacientes com hepatite B ou C tratada com resultado de teste de carga viral indetectável, são elegíveis
    7. História ou mastocitose atual.
14. Recebeu radioterapia externa ou quimioterapia citotóxica dentro de 4 semanas antes do Dia 1 ou não se recuperou (para NCI-CTCAE Grau ≤1; alopecia de qualquer grau é permitida e neuropatia periférica de até Grau 2 é permitida) de EAs devido a tais agentes sendo administrados mais de 4 semanas antes do Dia 1.
15. Receberam imunoterapia contra o câncer dentro de 4 semanas antes do Dia 1 ou não se recuperaram de EAs (para NCI-CTCAE Grau ≤1) devido a tais agentes serem administrados mais de 4 semanas antes do Dia 1.
16. Recebeu um medicamento experimental dentro de 4 semanas antes do Dia 1 ou está programado para receber um durante o tratamento ou períodos pós-tratamento.
17. Espera-se que precise de qualquer outra terapia anticancerígena ou imunoterapia a ser iniciada durante o período do estudo. Nota: Radioterapia paliativa ou cirurgia são permitidas sob certas condições na Fase B
18. Recebimento de qualquer inibidor BRAF e/ou MEK (incluindo qualquer inibidor experimental) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e/ou com evidência de doença rapidamente progressiva.

Pode ser necessário realizar ressecção paliativa do tumor ou radioterapia paliativa para aliviar os sintomas do paciente.

Se for necessária cirurgia paliativa:

• na Fase A do estudo (Semanas 1 a 5), ​​o tratamento deve ser descontinuado.
• na Fase B do estudo (Semana 7 ou posterior), o tratamento pode ser interrompido pelo tempo necessário para a cirurgia e recuperação após a cirurgia (mas não mais que 8 semanas).
• o paciente deve ser avaliado quanto a possível insuficiência adrenal (incluindo nível de cortisol e ACTH no sangue) e qualquer padrão institucional para avaliação da função adrenal antes da ressecção cirúrgica paliativa.

Se a radioterapia paliativa for necessária para lesões não direcionadas:

• na Fase A do estudo (Semanas 1 a 5), ​​o tratamento deve ser descontinuado.
• na Fase B do estudo (Semana 7 ou posterior) o pembrolizumabe pode ser continuado ou interrompido (por decisão do investigador) durante o período de radioterapia (mas não mais que 8 semanas).