進行性黒色腫におけるペムブロリズマブと組み合わせた LTX-315 の腫瘍内注射 (ATLAS-IT-05)

包含と除外の診断と主な基準:

主な包含基準は次のとおりです。

1. 以下の 1 つを組織学的に確認します。

   -ステージIII、B、C、DまたはステージIVm1a、m1b（肝転移なし）、承認された抗PD / PD-L1療法治療を受け、以前の抗PD-1または抗療法後に進行した切除不能な転移性黒色腫の患者-PD-L1療法、単独または全身療法との併用。

   特定の腫瘍の種類に応じて、抗 PD-1/PDL-1 療法以外の以前の標準治療を拒否した患者の場合、その患者の疾患に対する標準治療を拒否した理由は、研究の電子的に明確に文書化されなければならない研究参加前の症例報告書（eCRF）。

   すべての患者は、以下の関連基準に準拠することに加えて、抗 PD-1 または抗 PD-L1 の投与を受けている必要があります (抗 PD-1 または抗 PD-L1 が最新の治療法である必要はありません)。 BRAF 阻害剤療法に適格で適切な BRAF 変異を有する黒色腫患者は、この研究に登録する前に特定の BRAF 阻害剤療法を受けている必要があり、治療開始の少なくとも 3 週間前に治療を完了し、急速に進行する疾患の兆候がない必要があります。 BRAF阻害剤療法を拒否した患者もこの研究に適格です。

   患者は、全身療法の最新のライン（以前のラインが 3 つ以下）の後に放射線学的に進行性疾患を有している必要があります。 抗 PD-1 または抗 PD-L1 は、最新の治療法である必要はありません。

2. がん治療のためのさらなる放射線療法または手術を受けにくい疾患。
3. -皮膚、皮下、または筋肉内経路を介した注射にアクセスできる、少なくとも1つの表在性の非内臓腫瘍病変がある。 転移性疾患のあるリンパ節は、表面的な場合は注射用に選択できますが、根深い場合は選択できません。内臓病変は注射用に選択してはなりません。 研究者の意見では、LTX-315注射に対する局所反応が発生した場合（例えば、そのような反応が嚥下を妨げたり、気道への出血を引き起こしたりします)。 注射用に選択された病変のサイズは、最長直径が 0.5 cm 以上、できれば 3 cm 以下である必要があります。 より大きな病変については、登録前にスポンサーと医療モニターからの承認が必要です。
4. -RECISTバージョン1.1に従って評価可能な少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変で、LTX-315の注射または生検が計画されていない。 この注射されていない腫瘍の位置は、表在性、深部、または内臓である可能性があります。
5. -平均余命が3か月以上ある。
6. 18歳以上の男性または女性
7. -ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
8. 脱毛症、グレード 2 の神経障害、および臨床検査値の異常を除く、すべての疾患または以前の治療に関連する毒性がグレード 1 以下に解消されている (以下のパラメーターが適用されます)。 被験者が大手術または放射線療法を受けた場合、介入から完全に回復している必要があります。
9. LVEFが機関の正常下限を超えている（エコースキャン評価による）。

10. 次のラボ要件を満たします。

    1. 絶対好中球数≧1.00×109/L
    2. -リンパ球の絶対数が≥0.5 k / µLまたは同等
    3. 血小板数≧75.0×109/L
    4. ヘモグロビン≧9.0g/dL
    5. -プロトロンビン時間/部分トロンボプラスチン時間 ≤ 1.5 x 正常上限、患者が経口抗凝固療法を受けている場合 国際正規化比 ≤ 1.5 x ULN
    6. -総ビリルビン≤1.5 x ULN（肝胆道転移またはギルバート症候群に関連する場合は≤2 x ULN）およびASTおよびALTに関連する2.5 x ULN（肝転移が存在する場合は≤5 x ULN）
    7. ASTおよびALT≤2.5×ULN（肝転移が存在する場合または肝細胞癌の場合は≤5×ULN）
    8. Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス≧30 mL/分。
    9. LDH≦2.0×ULN
11. -プロトコルを順守する意思と能力があり、フォローアップの訪問と検査のために臨床現場に戻ることに同意します。
12. -腫瘍生検を受ける意思がある。
13. -研究について十分に知らされており、インフォームドコンセントフォームに署名しています。
14. -プロトコルで規定されている避妊手段を喜んで使用します。 -出産の可能性のある女性患者と性的に活発なそのパートナーは、スクリーニング訪問から研究への参加を通じて、ペムブロリズマブの最後の投与後少なくとも120日間、2つの非常に効果的な避妊方法の使用に同意する必要があります。 LTX-315 の最終投与から少なくとも 180 日後、いずれか長い方。 -妊娠中または出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者は、スクリーニング訪問から開始して、研究への参加を通じて、ペムブロリズマブの最終投与後少なくとも120日間、または最終投与後少なくとも180日間、バリア避妊法を使用する必要がありますLTX-315 のいずれか長い方の用量。 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性がある、すなわち妊娠可能であると見なされます。
15. 女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 -出産の可能性のある女性患者は、スクリーニング中および1日目に妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

主な除外基準は次のとおりです。

特に明記しない限り、スクリーニング来院時に以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究から除外されます。

1. -原発性眼黒色腫または粘膜黒色腫の被験者は適格ではありません。
2. 10を超える病変があり、いずれかの病変が3cmを超える、または治験責任医師の意見である、過剰な腫瘍負荷。

3. -既知の骨のみまたは活動性の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。

   無症候性で、重大な浮腫がなく、ステロイドまたは抗てんかん薬を必要としない、未治療の脳転移が3 mm以下の被験者は、医療モニターとの話し合いの後に適格です。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、治療後に安定しており、治験薬投与の最初の投与の少なくとも4週間前のイメージングによる進行の証拠がなく、治験薬投与の少なくとも7日前にコルチコステロイドを使用していない場合に参加できます.

4. -脳血管障害または心臓障害の病歴があり（例えば、クラスIIIまたはIVのニューヨーク心臓協会の心不全）、研究者の意見では、患者は短い低血圧エピソードに続く後遺症のリスクが特にあります。
5. -QTcFのベースライン延長が顕著である（例：QTc間隔が480ミリ秒を超える[NCI CTCAE Grade 2]）。
6. -現在、免疫抑制剤を服用しているか、全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬を28日以内に使用しています 治験薬投与（例については付録4を参照）。 コルチコステロイドを必要とする患者は、治験薬投与の少なくとも 2 週間前から、安定した用量 (1 日最大 10 mg のプレドニゾンまたは同等量) を服用している必要があります。 局所および吸入コルチコステロイドも許可されています。

7. -1日目の前3か月以内に抗炎症または免疫抑制療法を必要とする全身性自己免疫疾患の病歴がある、次の例外：

   1. 自己免疫性甲状腺炎の病歴のある患者は、患者が甲状腺ホルモン補充療法のみを必要とし、疾患が1年以上安定している場合に適格です。
   2. 十分に管理されたI型糖尿病の患者（治験責任医師の意見による）は適格です。
   3. -慢性疾患の病歴があり、治療なしで過去6か月間安定している患者。
8. クロルフェニラミンまたは同等のH1アンタゴニスト、シメチジンまたは同等のH2アンタゴニスト、またはモンテルカストに対してアレルギーまたは過敏症を有する患者。
9. 別のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症の病歴がある;免疫抑制療法を受けている; -モノクローナル抗体による治療による重度の免疫関連の有害反応の病歴があり、コルチコステロイド治療（> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）を12週間以上必要とするグレード3以上の毒性として定義されます。
10. -過去または現在の肺臓炎でグレード3以上の（非感染性）肺臓炎を患ったことがあります。
11. -間質性肺疾患の病歴。
12. -ペムブロリズマブまたはLTX-315またはそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を持っています（ペムブロリズマブの場合、SmPCにリストされています）。

13. その他の深刻な病気または病状がある。

    1. コントロールされていない感染症または全身性抗生物質を必要とする感染症
    2. コントロールされていない心不全: クラス III または IV ニューヨーク心臓協会
    3. -制御されていない高血圧または制御されていない高血圧の危険因子（収縮期> 160 mmHgおよび/または拡張期> 100 mmHg）、適切な降圧薬にもかかわらず
    4. 制御されていない全身性または胃腸の炎症状態
    5. -既知の骨髄異形成
    6. -HIV /後天性免疫不全症候群または活動性B型またはC型肝炎の陽性検査の履歴（血清学に基づく）;陽性の血清学は、ウイルス負荷試験によって確認されます。 -治療されたHIVおよび治療されたHIVと一致するウイルス負荷試験の結果を有する患者、および検出されないウイルス負荷試験結果を伴う治療されたB型またはC型肝炎の患者は適格です
    7. -肥満細胞症の病歴または現在。
14. -1日目の前4週間以内に外部放射線療法または細胞傷害性化学療法を受けたか、または回復していない（NCI-CTCAEグレード≤1まで;あらゆるグレードの脱毛症が許可され、グレード2までの末梢神経障害が許可されます）そのようなためにAEから1日目の4週間以上前に投与されている薬剤。
15. -1日目の前4週間以内にがん免疫療法を受けたか、1日目の4週間以上前にそのような薬剤が投与されたため、AEから回復していない（NCI-CTCAEグレード≤1まで）。
16. -1日目の前4週間以内に治験薬を受け取った、または治療または治療後の期間中に治験薬を受け取る予定です。
17. -研究期間中に他の抗がん療法または免疫療法を開始する必要があると予想されます。 注: フェーズ B の特定の条件下では、緩和的放射線療法または手術が許容されます。
18. -研究治療の初回投与前3週間以内のBRAFおよび/またはMEK阻害剤（治験中の阻害剤を含む）の受領、および/または急速に進行する疾患の証拠。

患者の症状を軽減するために、姑息的腫瘍切除または姑息的放射線療法を実施する必要がある場合があります。

緩和手術が必要な場合：

• 試験のフェーズ A (1 ～ 5 週目) では、治療を中止する必要があります。
• 試験のフェーズ B (7 週目以降) では、手術および手術後の回復に必要な時間 (ただし、8 週間を超えない) の間、治療を中断することができます。
• 患者は、副腎機能不全の可能性（血中コルチゾールおよびACTHレベルを含む）、および緩和的外科的切除の前に副腎機能を評価するための施設基準について評価されるものとします。

非標的病変に緩和放射線療法が必要な場合：

• 試験のフェーズ A (1 ～ 5 週目) では、治療を中止する必要があります。
• 試験のフェーズ B (7 週目以降) o ペムブロリズマブは、放射線療法の期間 (ただし、8 週間を超えてはならない) 継続または中断することができます (治験責任医師の決定による)。