Intratumoral injektion av LTX-315 i kombination med Pembrolizumab vid avancerad melanom (ATLAS-IT-05)

Diagnos och huvudkriterier för inkludering och exkludering:

Följande är de huvudsakliga INKLUSIONSKRITERIER:

1. Har 1 av följande bekräftat histologiskt:

   Patienter med Steg III, B, C, D eller Steg IVm1a, m1b (utan levermets), inoperabelt metastaserande melanom som har fått en godkänd anti-PD/PD-L1-behandling och har utvecklats efter tidigare anti-PD-1 eller anti -PD-L1-terapi, ensam eller i kombination med systemisk terapi.

   För patienter som har vägrat tidigare standardbehandling annan än anti-PD-1/PDL-1-behandling enligt indikation för deras specifika tumörtyp, ska patientens skäl till att vägra standardbehandling för sin sjukdom tydligt dokumenteras i studiens elektroniska fallrapportformulär (eCRF) innan studiedeltagande.

   Alla patienter måste ha fått anti-PD-1 eller anti-PD-L1 förutom att uppfylla de relevanta kriterierna nedan (anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behöver inte vara den senaste behandlingslinjen). Melanompatienter med BRAF-mutation som är kvalificerade och lämpliga för behandling med BRAF-hämmare bör ha fått specifik BRAF-hämmarebehandling innan de registrerades i denna studie och måste ha avslutat behandlingar minst 3 veckor före behandlingsstart och inte ha några tecken på snabbt fortskridande sjukdom. Patienter som har vägrat behandling med BRAF-hämmare är också berättigade till studien.

   Patienterna bör ha haft radiologiskt progressiv sjukdom efter den senaste linjen av systemisk terapi (högst 3 tidigare linjer). Anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behöver inte vara den senaste behandlingslinjen.

2. Sjukdom som inte är mottaglig för ytterligare strålbehandling eller kirurgi för cancerbehandling.
3. Ha minst en ytlig, icke-visceral tumörskada tillgänglig för injektion via kutan, subkutan eller intramuskulär väg. Observera att lymfkörtlar med metastaserande sjukdom kan väljas för injektion om de är ytliga, men inte om de sitter djupt; Viscerala lesioner får inte väljas för injektion. Skadan får inte lokaliseras nära luftvägarna, definierat som tillräckligt nära för att äventyra patientens säkerhet, enligt utredarens åsikt, i händelse av en lokal reaktion på LTX-315-injektion (till exempel om en sådan reaktion har potential för att störa sväljning eller resultera i blödningar i luftvägarna). Storleken på de lesioner som väljs för injektion måste vara ≥0,5 cm, och helst ≤3 cm i den längsta diametern. För större lesioner krävs godkännande från sponsorn och den medicinska monitorn före registreringen.
4. Minst 1 mätbar tumörskada utvärderbar enligt RECIST version 1.1 som inte är planerad att injiceras med LTX-315 eller biopsi. Placeringen av denna icke-injicerade tumör kan vara ytlig, djupt sittande eller visceral.
5. Ha en förväntad livslängd ≥3 månader.
6. Är män eller kvinnor i åldern 18 år eller äldre
7. Ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
8. Upplösning av alla sjukdomar eller tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till grad ≤1, med undantag för alopeci, grad 2 neuropati och laboratorieavvikelser (parametrarna nedan gäller). Om patienten genomgick en större operation eller fick strålbehandling, måste de ha återhämtat sig helt från ingreppet.
9. Ha en LVEF som ligger över institutionens nedre normalgräns (genom ekoskanningsbedömning).

10. Uppfyll följande laboratoriekrav:

    1. Absolut antal neutrofiler ≥1,00 × 109/L
    2. Absolut lymfocytantal som är ≥0,5 k/µL eller motsvarande
    3. Trombocytantal ≥75,0 × 109/L
    4. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    5. Protrombintid/partiell tromboplastintid ≤ 1,5 x övre normalgräns, om patienten får oral antikoagulering internationellt normaliserat förhållande ≤ 1,5 x ULN
    6. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN om associerat med lever- och gallmetastaser eller Gilberts syndrom) OCH associerat med ASAT och ALT 2,5 x ULN (≤5 x ULN om levermetastaser finns)
    7. ASAT och ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN om levermetastaser förekommer eller vid hepatocellulärt karcinom)
    8. Beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Vill och kan följa protokollet och samtycker till att återvända till den kliniska platsen för uppföljningsbesök och undersökningar.
12. Är villiga att genomgå tumörbiopsiprocedurer.
13. Är fullständigt informerade om studien och har undertecknat formuläret för informerat samtycke.
14. Är villiga att använda preventivmedel enligt protokollet. Kvinnliga fertila patienter och deras partner som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel från och med screeningbesöket, under hela deras deltagande i studien och i minst 120 dagar efter deras sista dos av pembrolizumab eller minst 180 dagar efter deras sista dos av LTX-315, beroende på vilket som är längst. Manliga patienter med partners som är gravida eller i fertil ålder måste använda en barriärmetod för preventivmedel från och med screeningbesöket, under hela sitt deltagande i studien och i minst 120 dagar efter sin sista dos av pembrolizumab eller minst 180 dagar efter sin senaste dos. dos av LTX-315, beroende på vilken som är längst. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills hon blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril.
15. Kvinnliga patienter får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat under screening och på dag 1.

Följande är de huvudsakliga EXKLUSIONSKRITERIERNA:

Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier vid screeningbesöket om inte annat anges:

1. Försökspersoner med primärt okulärt melanom eller mukosalt melanom är inte berättigade.
2. Överdriven tumörbörda, där patienten har fler än 10 lesioner med någon lesion > 3 cm eller enligt utredarens uppfattning.

3. Kända benmetastaser eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit.

   Patienter med obehandlade hjärnmetastaser ≤3 mm som är asymtomatiska, inte har signifikant ödem och inte behöver steroider eller anti-anfallsmediciner är berättigade efter diskussion med medicinsk monitor. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila efter behandling och utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och inte använder kortikosteroider under minst 7 dagar före studieläkemedlets administrering .

4. Har en historia av cerebrovaskulära eller hjärtsjukdomar (t.ex. hjärtsvikt i klass III eller IV New York Heart Association) och enligt utredarnas uppfattning skulle patienten löpa en särskild risk för följdsjukdomar efter en kort hypotensiv episod.
5. Ha en markant baslinjeförlängning av QTcF (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall >480 ms [NCI CTCAE Grad 2]).
6. Tar för närvarande immunsuppressiva medel eller använder systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före studieläkemedlets administrering (se bilaga 4 för exempel). Patienter som behöver kortikosteroider bör ha haft en stabil dos (upp till 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) i minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Topikala och inhalerade kortikosteroider är också tillåtna.

7. Har en historia av systemisk autoimmun sjukdom som kräver antiinflammatorisk eller immunsuppressiv terapi inom 3 månader före dag 1, med följande undantag:

   1. Patienter med autoimmun tyreoidit i anamnesen är berättigade förutsatt att patienten endast behöver tyreoideahormonersättningsterapi och sjukdomen har varit stabil i ≥1 år.
   2. Patienter med välkontrollerad typ I-diabetes (enligt utredarens uppfattning) är berättigade.
   3. Patienter med en historia av kronisk sjukdom, som har varit stabila under de föregående 6 månaderna utan behandling.
8. Patienter som är allergiska eller överkänsliga mot klorfeniramin eller motsvarande H1-antagonist, cimetidin eller motsvarande H2-antagonist eller montelukast.
9. Har en historia av allvarlig överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp; får immunsuppressiv terapi; har en historia av allvarlig immunrelaterad biverkning från behandling med en monoklonal antikropp, definierad som någon grad ≥3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) i >12 veckor.
10. Har haft (icke-infektiös) pneumonit Grad ≥3 tidigare eller pågående pneumonit.
11. Historik av interstitiell lungsjukdom.
12. Har en känd överkänslighet mot pembrolizumab eller LTX-315 eller något av deras hjälpämnen (för pembrolizumab de som anges i produktresumén).

13. Har någon annan allvarlig sjukdom eller medicinskt tillstånd, såsom, men inte begränsat till:

    1. Okontrollerad infektion eller infektion som kräver systemisk antibiotika
    2. Okontrollerad hjärtsvikt: Klass III eller IV New York Heart Association
    3. Okontrollerad hypertoni eller riskfaktorer för okontrollerad hypertoni (>160 mmHg systolisk och/eller >100 mmHg diastolisk), trots lämplig antihypertensiv medicin
    4. Okontrollerade systemiska eller gastrointestinala inflammatoriska tillstånd
    5. Känd benmärgsdysplasi
    6. Historik med positiva tester för HIV/förvärvat immunbristsyndrom eller aktiv hepatit B eller C (baserat på serologi); positiv serologi kommer att bekräftas av ett virusbelastningstest. Patienter med behandlad HIV och ett virusbelastningstestresultat som överensstämmer med behandlat HIV, såväl som patienter med behandlad hepatit B eller C med ett odetekterbart virusbelastningstestresultat, är berättigade
    7. Historik om eller aktuell mastocytos.
14. Har fått extern strålbehandling eller cytotoxisk kemoterapi inom 4 veckor före dag 1 eller har inte återhämtat sig (till NCI-CTCAE grad ≤1; alopeci oavsett grad är tillåten och perifer neuropati upp till grad 2 är tillåten) från biverkningar på grund av sådana medel som administreras mer än 4 veckor före dag 1.
15. Har fått cancerimmunterapi inom 4 veckor före dag 1 eller har inte återhämtat sig från biverkningar (till NCI-CTCAE grad ≤1) på grund av att sådana medel administrerats mer än 4 veckor före dag 1.
16. Har fått ett prövningsläkemedel inom 4 veckor före dag 1 eller är planerad att få ett under behandlings- eller efterbehandlingsperioderna.
17. Förväntas behöva någon annan anticancerterapi eller immunterapi som ska initieras under studieperioden. Obs: Palliativ strålbehandling eller kirurgi är tillåtna under vissa förhållanden i fas B
18. Mottagande av någon BRAF- och/eller MEK-hämmare (inklusive eventuell prövningshämmare) inom 3 veckor före första dos av studiebehandling och/eller med tecken på snabbt progressiv sjukdom.

Det kan vara nödvändigt att utföra palliativ tumörresektion eller palliativ strålbehandling för att lindra en patients symtom.

Om palliativ kirurgi krävs:

• i fas A av prövningen (vecka 1 till 5) ska behandlingen avbrytas.
• i fas B av försöket (vecka 7 eller senare), kan behandlingen avbrytas under den tid som behövs för operation och återhämtning efter operation (men inte längre än 8 veckor).
• patienten ska utvärderas för eventuell binjurebarksvikt (inklusive blodkortisol och ACTH-nivå) och eventuell institutionell standard för utvärdering av binjurefunktion före palliativ kirurgisk resektion.

Om palliativ strålbehandling krävs för lesioner som inte är målinriktade:

• i fas A av prövningen (vecka 1 till 5) ska behandlingen avbrytas.
• i fas B av prövningen (vecka 7 eller senare) o pembrolizumab kan fortsätta eller avbrytas (enligt prövarens beslut) under strålbehandlingsperioden (men inte längre än 8 veckor).