Intratumoral injektion af LTX-315 i kombination med Pembrolizumab ved avanceret melanom (ATLAS-IT-05)

Diagnose og hovedkriterier for inklusion og eksklusion:

Følgende er de vigtigste INKLUSIONSKRITERIER:

1. Få 1 af følgende bekræftet histologisk:

   Patienter med trin III, B, C, D eller trin IVm1a, m1b (uden levermets), inoperabelt metastatisk melanom, som har modtaget en godkendt anti-PD/PD-L1 behandlingsbehandling og har udviklet sig efter tidligere anti-PD-1 eller anti -PD-L1 terapi, alene eller i kombination med systemisk terapi.

   For patienter, der har afvist tidligere standardbehandling for anden behandling end anti-PD-1/PDL-1-behandling som indiceret for deres specifikke tumortype, skal patientens grund til at afvise standardbehandling for deres sygdom være tydeligt dokumenteret i undersøgelsens elektroniske case report form (eCRF) forud for studiedeltagelse.

   Alle patienter skal have modtaget anti-PD-1 eller anti-PD-L1 ud over at opfylde de relevante kriterier nedenfor (anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behøver ikke at være den seneste behandlingslinje). Melanompatienter med BRAF-mutation, som er kvalificerede og egnede til BRAF-hæmmerbehandling, bør have modtaget specifik BRAF-hæmmerbehandling, før de tilmeldes denne undersøgelse og skal have afsluttet behandlinger mindst 3 uger før påbegyndelse af behandling og ikke have tegn på hurtigt fremadskridende sygdom. Patienter, der har nægtet behandling med BRAF-hæmmere, er også kvalificerede til undersøgelsen.

   Patienterne skulle have haft radiologisk fremadskridende sygdom efter den seneste linje af systemisk terapi (ikke mere end 3 tidligere linjer). Anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behøver ikke at være den seneste behandlingslinje.

2. Sygdom, der ikke er modtagelig for yderligere strålebehandling eller kirurgi til kræftbehandling.
3. Hav mindst 1 overfladisk, nonvisceral tumorlæsion tilgængelig til injektion via kutan, subkutan eller intramuskulær vej. Bemærk, lymfeknuder med metastatisk sygdom kan vælges til injektion, hvis de er overfladiske, men ikke hvis de sidder dybt; viscerale læsioner må ikke vælges til injektion. Læsionen må ikke være lokaliseret tæt på luftvejene, defineret som tæt nok til at bringe patientens sikkerhed i fare, efter investigators mening, i tilfælde af en lokal reaktion på LTX-315-injektion (f.eks. hvis en sådan reaktion har potentiale at forstyrre synkning eller resultere i blødning i luftvejene). Størrelsen af ​​den eller de læsioner, der vælges til injektion, skal være ≥0,5 cm, og helst ≤3 cm i den længste diameter. For større læsioner kræves godkendelse fra sponsor og medicinsk monitor før tilmelding.
4. Mindst 1 målbar tumorlæsion evaluerbar i henhold til RECIST version 1.1, som ikke er planlagt til at blive injiceret med LTX-315 eller biopsieret. Placeringen af ​​denne ikke-injicerede tumor kan være overfladisk, dybtliggende eller visceral.
5. Har en forventet levetid ≥3 måneder.
6. Er mænd eller kvinder i alderen 18 år eller ældre
7. Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forløsning af al sygdom eller tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter til grad ≤1, med undtagelse af alopeci, grad 2 neuropati og laboratorieabnormiteter (parametrene nedenfor gælder). Hvis forsøgspersonen gennemgik en større operation eller modtog strålebehandling, skal de være kommet sig helt efter indgrebet.
9. Har en LVEF, der ligger over institutionens nedre normalgrænse (ved ekkoscanningsvurdering).

10. Opfyld følgende laboratoriekrav:

    1. Absolut neutrofiltal ≥1,00 × 109/L
    2. Absolut lymfocyttal, der er ≥0,5 k/µL eller tilsvarende
    3. Blodpladeantal ≥75,0 × 109/L
    4. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    5. Protrombintid/partiel tromboplastintid ≤ 1,5 x øvre normalgrænse, hvis patienten får oral antikoagulering internationalt normaliseret ratio ≤ 1,5 x ULN
    6. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN hvis forbundet med hepatobiliære metastaser eller Gilberts syndrom) OG associeret med ASAT og ALT 2,5 x ULN (≤5 x ULN hvis levermetastaser er til stede)
    7. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, hvis der er levermetastaser eller i tilfælde af hepatocellulært karcinom)
    8. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formel.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Er villige og i stand til at overholde protokollen og accepterer at vende tilbage til det kliniske sted for opfølgningsbesøg og undersøgelser.
12. Er villige til at gennemgå tumorbiopsiprocedurer.
13. Er fuldt informeret om undersøgelsen og har underskrevet formularen til informeret samtykke.
14. Er villige til at bruge præventionsmidler som foreskrevet i protokollen. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og deres partnere, der er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​2 meget effektive præventionsformer fra screeningsbesøget, under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 120 dage efter deres sidste dosis pembrolizumab eller mindst 180 dage efter deres sidste dosis af LTX-315, alt efter hvad der er længst. Mandlige patienter med partnere, der er gravide eller i den fødedygtige alder, skal bruge en barrierepræventionsmetode fra screeningsbesøget, under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 120 dage efter deres sidste dosis pembrolizumab eller mindst 180 dage efter deres sidste dosis af LTX-315, alt efter hvad der er længst. En kvinde anses for at være den fødedygtige, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril.
15. Kvindelige patienter må ikke være gravide eller amme. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat under screeningen og på dag 1.

Følgende er de vigtigste EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Personer med primært okulært melanom eller slimhindemelanom er ikke kvalificerede.
2. Overdreven tumorbyrde, hvor patienten har mere end 10 læsioner med en hvilken som helst læsion > 3 cm eller efter investigators vurdering.

3. Kendte kun-knogle- eller aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller carcinomatøs meningitis.

   Personer med ubehandlede hjernemetastaser ≤3 mm, som er asymptomatiske, ikke har signifikant ødem og ikke kræver steroider eller anti-anfaldsmedicin er kvalificerede efter drøftelse med den medicinske monitor. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile efter behandling og uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgslægemiddeladministration og ikke bruger kortikosteroider i mindst 7 dage før undersøgelseslægemiddeladministration .

4. Har en historie med cerebrovaskulære eller hjertesygdomme (f.eks. klasse III eller IV hjertesvigt i New York Heart Association), og efter efterforskernes mening vil patienten være i særlig risiko for følgesygdomme efter en kort hypotensiv episode.
5. Har en markant baseline forlængelse af QTcF (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >480 ms [NCI CTCAE Grade 2]).
6. Tager i øjeblikket immunsuppressive midler eller bruger systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler inden for 28 dage før studiets lægemiddeladministration (se bilag 4 for eksempler). Patienter, som har behov for kortikosteroider, bør have været på en stabil dosis (op til 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) i mindst 2 uger før indgivelse af studielægemidlet. Topiske og inhalerede kortikosteroider er også tilladt.

7. Har en historie med systemisk autoimmun sygdom, der kræver antiinflammatorisk eller immunsuppressiv behandling inden for 3 måneder før dag 1, med følgende undtagelser:

   1. Patienter med en anamnese med autoimmun thyroiditis er kvalificerede, forudsat at patienten kun har behov for thyreoideahormonerstatningsterapi, og sygdommen har været stabil i ≥1 år.
   2. Patienter med velkontrolleret type I-diabetes (efter investigatorens mening) er kvalificerede.
   3. Patienter med en historie med kronisk sygdom, som har været stabile i de foregående 6 måneder uden behandling.
8. Patienter, som er allergiske eller overfølsomme over for chlorpheniramin eller tilsvarende H1-antagonist, cimetidin eller tilsvarende H2-antagonist eller montelukast.
9. Har en historie med alvorlig overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof; modtager immunsuppressiv terapi; har en historie med alvorlig immunrelateret bivirkning fra behandling med et monoklonalt antistof, defineret som enhver grad ≥3 toksicitet, der kræver kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i >12 uger.
10. Har haft (ikke-infektiøs) pneumonitis Grad ≥3 tidligere eller nuværende pneumonitis.
11. Anamnese med interstitiel lungesygdom.
12. Har en kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller LTX-315 eller et eller flere af deres hjælpestoffer (for pembrolizumab dem, der er anført i produktresuméet).

13. Har nogen anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, såsom, men ikke begrænset til:

    1. Ukontrolleret infektion eller infektion, der kræver systemisk antibiotika
    2. Ukontrolleret hjertesvigt: Klasse III eller IV New York Heart Association
    3. Ukontrolleret hypertension eller risikofaktorer for ukontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk og/eller >100 mmHg diastolisk), på trods af passende antihypertensiv medicin
    4. Ukontrollerede systemiske eller gastrointestinale inflammatoriske tilstande
    5. Kendt knoglemarvsdysplasi
    6. Anamnese med positive tests for HIV/erhvervet immundefektsyndrom eller aktiv hepatitis B eller C (baseret på serologi); positiv serologi vil blive bekræftet af en viral load test. Patienter med behandlet HIV og et viral load-testresultat, der stemmer overens med behandlet HIV, samt patienter med behandlet hepatitis B eller C med et ikke-detekterbart viral load-testresultat, er kvalificerede
    7. Anamnese med eller nuværende mastocytose.
14. Har modtaget ekstern strålebehandling eller cytotoksisk kemoterapi inden for 4 uger før dag 1 eller er ikke blevet raske (til NCI-CTCAE grad ≤1; alopeci af enhver grad er tilladt, og perifer neuropati på op til grad 2 er tilladt) fra AE'er på grund af sådanne midler, der administreres mere end 4 uger før dag 1.
15. Har modtaget cancerimmunterapi inden for 4 uger før dag 1 eller er ikke kommet sig efter AE'er (til NCI-CTCAE grad ≤1) på grund af, at sådanne midler blev administreret mere end 4 uger før dag 1.
16. Har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 4 uger før dag 1 eller er planlagt til at modtage et i behandlings- eller efterbehandlingsperioderne.
17. Forventes at have behov for anden kræftbehandling eller immunterapi, der skal påbegyndes i løbet af undersøgelsesperioden. Bemærk: Palliativ strålebehandling eller kirurgi er tilladt under visse forhold i fase B
18. Modtagelse af enhver BRAF- og/eller MEK-hæmmer (inklusive enhver forsøgshæmmer) inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling og/eller med tegn på hurtigt fremadskridende sygdom.

Det kan være nødvendigt at udføre palliativ tumorresektion eller palliativ strålebehandling for at lindre en patients symptomer.

Hvis palliativ kirurgi er påkrævet:

• i fase A af forsøget (uge 1 til 5), skal behandlingen afbrydes.
• i fase B af forsøget (uge 7 eller senere), kan behandlingen afbrydes i den tid, der er nødvendig for operation og genopretning efter operationen (men ikke længere end 8 uger).
• patienten skal evalueres for mulig binyrebarkinsufficiens (inklusive blodcortisol og ACTH-niveau) og enhver institutionel standard for evaluering af binyrefunktion forud for palliativ kirurgisk resektion.

Hvis palliativ strålebehandling er påkrævet til ikke-mållæsioner:

• i fase A af forsøget (uge 1 til 5), skal behandlingen afbrydes.
• i fase B af forsøget (uge 7 eller senere) o pembrolizumab kan fortsættes eller afbrydes (ifølge investigatorens beslutning) i strålebehandlingsperioden (men ikke længere end 8 uger).