Intratumorale injectie van LTX-315 in combinatie met pembrolizumab bij gevorderd melanoom (ATLAS-IT-05)

Diagnose en belangrijkste criteria voor in- en uitsluiting:

Dit zijn de belangrijkste INSLUITINGSCRITERIA:

1. Heb 1 van de volgende histologisch bevestigd:

   Patiënten met stadium III, B, C, D of stadium IVm1a, m1b (zonder levermetastasen), niet-reseceerbaar gemetastaseerd melanoom die een goedgekeurde behandeling met anti-PD/PD-L1-therapie hebben gekregen en progressie hebben vertoond na eerdere anti-PD-1- of -PD-L1-therapie, alleen of in combinatie met systemische therapie.

   Voor patiënten die eerdere standaardbehandeling anders dan anti-PD-1/PDL-1-therapie zoals geïndiceerd voor hun specifieke tumortype hebben geweigerd, moet de reden van de patiënt voor het weigeren van standaardtherapie voor hun ziekte duidelijk worden gedocumenteerd in de studie-elektronische documentatie. case report-formulier (eCRF) voorafgaand aan deelname aan de studie.

   Alle patiënten moeten anti-PD-1 of anti-PD-L1 hebben gekregen en daarnaast voldoen aan de onderstaande relevante criteria (anti-PD-1 of anti-PD-L1 hoeven niet de meest recente therapielijn te zijn). Melanoompatiënten met BRAF-mutatie die in aanmerking komen en geschikt zijn voor therapie met een BRAF-remmer, moeten een specifieke BRAF-remmertherapie hebben gekregen voordat ze zich inschrijven voor dit onderzoek en moeten de behandelingen ten minste 3 weken voor aanvang van de behandeling hebben afgerond en geen tekenen van snel voortschrijdende ziekte vertonen. Patiënten die therapie met BRAF-remmers hebben geweigerd, komen ook in aanmerking voor de studie.

   De patiënten zouden radiologisch progressieve ziekte moeten hebben gehad na de meest recente lijn van systemische therapie (niet meer dan 3 eerdere lijnen). Anti-PD-1 of anti-PD-L1 hoeft niet de meest recente therapielijn te zijn.

2. Ziekte die niet vatbaar is voor verdere radiotherapie of chirurgie voor de behandeling van kanker.
3. Ten minste 1 oppervlakkige, niet-viscerale tumorlaesie hebben die toegankelijk is voor injectie via cutane, subcutane of intramusculaire route. Let op, lymfeklieren met uitgezaaide ziekte kunnen worden geselecteerd voor injectie als ze oppervlakkig zijn, maar niet als ze diepgeworteld zijn; viscerale laesies mogen niet worden geselecteerd voor injectie. De laesie mag zich niet dicht bij de luchtwegen bevinden, gedefinieerd als dicht genoeg om de veiligheid van de patiënt in gevaar te brengen, naar de mening van de onderzoeker, in het geval van een lokale reactie op LTX-315-injectie (bijvoorbeeld als een dergelijke reactie de mogelijkheid heeft om het slikken te belemmeren of bloedingen in de luchtwegen te veroorzaken). De grootte van de laesie(s) geselecteerd voor injectie moet ≥0,5 cm zijn, en bij voorkeur ≤3 cm in de langste diameter. Voor grotere laesies is voorafgaand aan inschrijving goedkeuring van de sponsor en medische monitor vereist.
4. Ten minste 1 meetbare tumorlaesie die evalueerbaar is volgens RECIST versie 1.1 die niet gepland is om te worden geïnjecteerd met LTX-315 of om een ​​biopsie te ondergaan. De locatie van deze niet-geïnjecteerde tumor kan oppervlakkig, diepgeworteld of visceraal zijn.
5. Een levensverwachting hebben van ≥3 maanden.
6. Zijn mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder
7. Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
8. Verdwijning van alle ziekte- of eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot graad ≤1, met uitzondering van alopecia, graad 2 neuropathie en laboratoriumafwijkingen (onderstaande parameters zijn van toepassing). Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan of bestraling heeft gekregen, moet hij volledig hersteld zijn van de ingreep.
9. Een LVEF hebben die boven de ondergrens van normaal van de instelling ligt (door echoscanbeoordeling).

10. Voldoen aan de volgende laboratoriumeisen:

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,00 × 109/L
    2. Absoluut aantal lymfocyten dat ≥0,5 k/µL of equivalent is
    3. Aantal bloedplaatjes ≥75,0 × 109/L
    4. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    5. Protrombinetijd/partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, als de patiënt orale antistolling krijgt internationale genormaliseerde ratio ≤ 1,5 x ULN
    6. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN indien geassocieerd met lever- en galmetastasen of het syndroom van Gilbert) EN geassocieerd met ASAT en ALAT 2,5 x ULN (≤5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    7. ASAT en ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn of in geval van hepatocellulair carcinoom)
    8. Berekende creatinineklaring ≥30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Zijn bereid en in staat om te voldoen aan het protocol en stemmen ermee in om terug te keren naar de klinische locatie voor vervolgbezoeken en onderzoeken.
12. Bereid zijn om tumorbiopsieprocedures te ondergaan.
13. Volledig op de hoogte zijn van het onderzoek en het toestemmingsformulier hebben ondertekend.
14. Bereid zijn anticonceptiemaatregelen te gebruiken zoals voorgeschreven door het protocol. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie vanaf het screeningsbezoek, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na hun laatste dosis pembrolizumab of ten minste 180 dagen na hun laatste dosis LTX-315, afhankelijk van welke langer is. Mannelijke patiënten met partners die zwanger zijn of zwanger kunnen worden, moeten een barrièremethode voor anticonceptie gebruiken vanaf het screeningsbezoek, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na hun laatste dosis pembrolizumab of ten minste 180 dagen na hun laatste dosis. dosis LTX-315, afhankelijk van welke langer is. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is.
15. Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening en op dag 1 een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben.

Dit zijn de belangrijkste UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze tijdens het screeningbezoek aan een van de volgende criteria voldoen, tenzij anders vermeld:

1. Proefpersonen met primair oculair melanoom of mucosaal melanoom komen niet in aanmerking.
2. Overmatige tumorbelasting, waarbij de patiënt meer dan 10 laesies heeft met elke laesie > 3 cm of naar de mening van de onderzoeker.

3. Bekende botuitzaaiingen of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis.

   Proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen ≤3 mm die asymptomatisch zijn, geen significant oedeem hebben en geen steroïden of anti-epileptica nodig hebben, komen in aanmerking na overleg met de medische monitor. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn na de behandeling en zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dat ze gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen corticosteroïden gebruiken .

4. Een voorgeschiedenis hebben van cerebrovasculaire of hartaandoeningen (bijv. hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association) en volgens de onderzoekers zou de patiënt een bijzonder risico lopen op gevolgen na een korte hypotensieve episode.
5. Een duidelijke verlenging van de QTcF-basislijn hebben (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >480 ms [NCI CTCAE Graad 2]).
6. U gebruikt momenteel immunosuppressiva of gebruikt systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (zie Bijlage 4 voor voorbeelden). Patiënten die corticosteroïden nodig hebben, moeten een stabiele dosis hebben gehad (tot 10 mg prednison per dag of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Topische en inhalatiecorticosteroïden zijn ook toegestaan.

7. Een voorgeschiedenis hebben van systemische auto-immuunziekte waarvoor ontstekingsremmende of immunosuppressieve therapie nodig is binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1, met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune thyroïditis komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig heeft en de ziekte stabiel is gedurende ≥1 jaar.
   2. Patiënten met goed gecontroleerde diabetes type I (volgens de onderzoeker) komen in aanmerking.
   3. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische ziekte, die de afgelopen 6 maanden stabiel zijn geweest zonder behandeling.
8. Patiënten die allergisch of overgevoelig zijn voor chloorfeniramine of gelijkwaardige H1-antagonist, cimetidine of gelijkwaardige H2-antagonist, of montelukast.
9. een voorgeschiedenis heeft van ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam; immunosuppressieve therapie krijgt; een voorgeschiedenis heeft van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van behandeling met een monoklonaal antilichaam, gedefinieerd als elke graad ≥3 toxiciteit die behandeling met corticosteroïden vereist (>10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende >12 weken.
10. In het verleden (niet-infectieuze) pneumonitis Graad ≥ 3 hebben gehad of huidige pneumonitis hebben gehad.
11. Geschiedenis van interstitiële longziekte.
12. Een bekende overgevoeligheid hebben voor pembrolizumab of LTX-315 of een van hun hulpstoffen (voor pembrolizumab die vermeld in de SmPC).

13. Een andere ernstige ziekte of medische aandoening heeft, zoals, maar niet beperkt tot:

    1. Ongecontroleerde infectie of infectie die systemische antibiotica vereist
    2. Ongecontroleerd hartfalen: Klasse III of IV New York Heart Association
    3. Ongecontroleerde hypertensie of risicofactoren voor ongecontroleerde hypertensie (>160 mmHg systolisch en/of >100 mmHg diastolisch), ondanks geschikte antihypertensiva
    4. Ongecontroleerde systemische of gastro-intestinale ontstekingsaandoeningen
    5. Bekende beenmergdysplasie
    6. Geschiedenis van positieve tests voor hiv/verworven immunodeficiëntiesyndroom of actieve hepatitis B of C (gebaseerd op serologie); positieve serologie zal worden bevestigd door een viral load test. Patiënten met behandeld hiv en een resultaat van de viral load-test dat overeenkomt met het behandelde hiv, evenals patiënten met behandelde hepatitis B of C met een ondetecteerbaar testresultaat van de viral load, komen in aanmerking
    7. Geschiedenis van of huidige mastocytose.
14. Externe radiotherapie of cytotoxische chemotherapie hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 of niet zijn hersteld (tot NCI-CTCAE-graad ≤1; alopecia van elke graad is toegestaan, en perifere neuropathie tot graad 2 is toegestaan) vanwege dergelijke bijwerkingen middelen die meer dan 4 weken voorafgaand aan dag 1 worden toegediend.
15. Immuuntherapie tegen kanker hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 of niet zijn hersteld van bijwerkingen (tot NCI-CTCAE-graad ≤1) doordat dergelijke middelen meer dan 4 weken voorafgaand aan dag 1 zijn toegediend.
16. U heeft binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 een onderzoeksgeneesmiddel gekregen of staat gepland om er een te krijgen tijdens de behandeling of na de behandeling.
17. Er wordt verwacht dat er tijdens de studieperiode een andere antikankertherapie of immunotherapie nodig is. Let op: Palliatieve radiotherapie of chirurgie is onder bepaalde voorwaarden toegestaan ​​in Fase B
18. Ontvangst van een BRAF- en/of MEK-remmer (inclusief eventuele onderzoeksremmers) binnen 3 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en/of met bewijs van snel progressieve ziekte.

Het kan nodig zijn om palliatieve tumorresectie of palliatieve radiotherapie uit te voeren om de symptomen van een patiënt te verlichten.

Als palliatieve chirurgie nodig is:

• in fase A van het onderzoek (week 1 tot en met 5) moet de behandeling worden stopgezet.
• in fase B van het onderzoek (week 7 of later) kan de behandeling worden onderbroken voor de tijd die nodig is voor de operatie en het herstel na de operatie (maar niet langer dan 8 weken).
• de patiënt moet worden beoordeeld op mogelijke bijnierinsufficiëntie (inclusief cortisol in het bloed en ACTH-spiegel) en elke institutionele standaard voor evaluatie van de bijnierfunctie voorafgaand aan palliatieve chirurgische resectie.

Als palliatieve radiotherapie nodig is voor niet-doellaesies:

• in fase A van het onderzoek (week 1 tot en met 5) moet de behandeling worden stopgezet.
• in fase B van het onderzoek (week 7 of later) mag pembrolizumab worden voortgezet of onderbroken (volgens de beslissing van de onderzoeker) voor de periode van radiotherapie (maar niet langer dan 8 weken).