LTX-315:n intratumoraalinen injektio yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneessä melanoomassa (ATLAS-IT-05)

Diagnoosi ja tärkeimmät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit:

Seuraavat ovat tärkeimmät SISÄLLYSkriteerit:

1. Varmista histologisesti yksi seuraavista:

   Potilaat, joilla on vaihe III, B, C, D tai vaihe IVm1a, m1b (ilman maksametsiä), ei-leikkauskelvoton metastaattinen melanooma, jotka ovat saaneet hyväksyttyä anti-PD/PD-L1-hoitoa ja jotka ovat edenneet aiemman anti-PD-1- tai anti-PD-hoidon jälkeen -PD-L1-hoito yksinään tai yhdessä systeemisen hoidon kanssa.

   Potilaiden, jotka ovat kieltäytyneet aiemmasta normaalihoidosta kuin anti-PD-1/PDL-1-hoidosta, joka on aiheellista heidän tietylle kasvaintyypille, on potilaan syyt kieltäytyä sairautensa standardihoidosta dokumentoitava selkeästi sähköiseen tutkimustietoon. tapausraporttilomake (eCRF) ennen tutkimukseen osallistumista.

   Kaikkien potilaiden on täytynyt saada anti-PD-1 tai anti-PD-L1 sen lisäksi, että he ovat täyttäneet alla olevat asiaankuuluvat kriteerit (anti-PD-1 tai anti-PD-L1 ei tarvitse olla viimeisin hoitolinja). Melanoomapotilaiden, joilla on BRAF-mutaatio ja jotka ovat kelvollisia ja sopivia BRAF-inhibiittorihoitoon, on oltava saaneet spesifistä BRAF-inhibiittorihoitoa ennen osallistumista tähän tutkimukseen, ja heidän on oltava hoidettu loppuun vähintään 3 viikkoa ennen hoidon aloittamista, eikä heillä ole merkkejä nopeasti etenevästä taudista. Tutkimukseen voivat osallistua myös potilaat, jotka ovat kieltäytyneet BRAF-inhibiittorihoidosta.

   Potilailla on pitänyt olla radiologisesti etenevä sairaus viimeisimmän systeemisen hoitojakson jälkeen (enintään 3 aikaisempaa hoitojaksoa). Anti-PD-1 tai anti-PD-L1 ei tarvitse olla viimeisin hoitolinja.

2. Sairaus, jota ei voida jatkaa sädehoitoa tai leikkausta syövän hoitoon.
3. Sinulla on vähintään yksi pinnallinen, ei-viskeraalinen kasvainleesio, johon pääsee injektoitavaksi ihonalaisesti, subkutaanisesti tai lihakseen. Huomaa, että imusolmukkeet, joilla on etäpesäkkeitä, voidaan valita injektioon, jos ne ovat pinnallisia, mutta eivät syvällä; sisäelinten vaurioita ei saa valita injektiota varten. Leesio ei saa sijaita lähellä hengitysteitä, jotka on määritelty riittävän lähelle potilaan turvallisuuden vaarantamiseksi, jos LTX-315-injektio saa paikallisen reaktion (esimerkiksi jos tällainen reaktio on mahdollinen häiritä nielemistä tai aiheuttaa verenvuotoa hengitysteihin). Injektioon valitun vaurion (leesion) koon on oltava ≥0,5 cm ja mieluiten ≤3 cm pisimmällä halkaisijalla. Suurempiin leesioihin tarvitaan sponsorin ja lääkärin hyväksyntä ennen ilmoittautumista.
4. Vähintään 1 mitattavissa oleva RECIST-version 1.1 mukaan arvioitava kasvainleesio, jota ei suunnitella injektoivaksi LTX-315:llä tai biopsiaa varten. Tämän injektoimattoman kasvaimen sijainti voi olla pinnallinen, syvälle juurtunut tai viskeraalinen.
5. Elinajanodote on ≥3 kuukautta.
6. Ovatko miehet tai naiset vähintään 18-vuotiaita
7. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
8. Kaikki sairaudet tai aikaisempaan hoitoon liittyvät toksisuustasot ≤1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, asteen 2 neuropatiaa ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia (alla olevat parametrit ovat voimassa). Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus tai hän sai sädehoitoa, hänen on oltava täysin toipunut interventiosta.
9. LVEF-arvo on korkeampi kuin laitoksen normaalin alaraja (kaikuskannausarvioinnin perusteella).

10. Täytä seuraavat laboratoriovaatimukset:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,00 × 109/l
    2. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä, joka on ≥0,5 k/µL tai vastaava
    3. Verihiutaleiden määrä ≥75,0 × 109/l
    4. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
    5. Protrombiiniaika / osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 x normaalin yläraja, jos potilas saa oraalista antikoagulaatiota, kansainvälinen normalisoitu suhde ≤ 1,5 x ULN
    6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN, jos siihen liittyy maksa-sappietäpesäkkeitä tai Gilbertin oireyhtymä) JA liittyy ASAT- ja ALAT-arvoihin 2,5 x ULN (≤5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    7. ASAT ja ALAT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on tai jos hepatosellulaarinen karsinooma)
    8. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Haluavat ja pystyvät noudattamaan protokollaa ja suostuvat palaamaan kliiniselle alueelle seurantakäyntejä ja tutkimuksia varten.
12. Ovat valmiita kasvaimen biopsiatoimenpiteisiin.
13. He ovat täysin tietoisia tutkimuksesta ja ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen.
14. Ovat valmiita käyttämään protokollan määräämiä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja heidän seksuaalisesti aktiivisten kumppaniensa on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön seulontakäynnistä alkaen koko tutkimukseen osallistumisensa ajan ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen pembrolitsumabi- tai pembrolitsumabiannoksen jälkeen. vähintään 180 päivää viimeisen LTX-315-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Miespotilaiden, joiden kumppanit ovat raskaana tai hedelmällisessä iässä, on käytettävä estettä ehkäisymenetelmää seulontakäynnistä alkaen koko tutkimukseen osallistumisensa ajan ja vähintään 120 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen tai vähintään 180 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen. LTX-315:n annos sen mukaan, kumpi on pidempi. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili.
15. Naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnan aikana ja ensimmäisenä päivänä.

Seuraavat ovat tärkeimmät POISTAMISKRITEERIT:

Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulontakäynnillä, ellei toisin mainita:

1. Kohteet, joilla on primaarinen silmämelanooma tai limakalvomelanooma, eivät ole kelvollisia.
2. Liiallinen kasvainkuorma, jossa potilaalla on yli 10 leesiota, joista mikä tahansa leesio on > 3 cm tai tutkijan mielestä.

3. Tunnetut pelkästä luusta muodostuvat tai aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.

   Potilaat, joilla on ≤3 mm hoitamattomia aivometastaaseja, jotka ovat oireettomia, joilla ei ole merkittävää turvotusta ja jotka eivät tarvitse steroideja tai kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia lääkärin kanssa keskusteltuaan. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja hoidon jälkeen ja ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta eivätkä käytä kortikosteroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimuslääkkeen antamista. .

4. Sinulla on ollut aivoverenkierron tai sydämen häiriöitä (esim. luokan III tai IV New York Heart Associationin sydämen vajaatoiminta) ja tutkijoiden mielestä potilaalla on erityinen riski saada jälkitauteja lyhyen hypotensiivisen jakson jälkeen.
5. Sinulla on huomattava QTcF-ajan piteneminen lähtötilanteessa (esim. toistuva QTc-ajan näyttö > 480 ms [NCI CTCAE Grade 2]).
6. käytät parhaillaan immunosuppressiivisia aineita tai käytät systeemisiä kortikosteroideja tai muita systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä 28 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista (katso esimerkkejä liitteestä 4). Potilaiden, jotka tarvitsevat kortikosteroideja, on täytynyt saada vakaa annos (enintään 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa) vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Myös paikalliset ja inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja.

7. Sinulla on ollut systeeminen autoimmuunisairaus, joka vaatii anti-inflammatorista tai immunosuppressiivista hoitoa 3 kuukauden aikana ennen päivää 1 seuraavin poikkeuksin:

   1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, ovat kelpoisia, jos potilas tarvitsee vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa ja sairaus on ollut vakaa ≥1 vuoden ajan.
   2. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa tyypin I diabetes (tutkijan mielestä), ovat kelvollisia.
   3. Potilaat, joilla on ollut krooninen sairaus ja jotka ovat pysyneet vakaana edelliset 6 kuukautta ilman hoitoa.
8. Potilaat, jotka ovat allergisia tai yliherkkiä kloorifeniramiinille tai vastaavalle H1-antagonistille, simetidiinille tai vastaavalle H2-antagonistille tai montelukastille.
9. sinulla on aiemmin ollut vakava yliherkkyys jollekin toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle; saavat immunosuppressiivista hoitoa; sinulla on aiemmin esiintynyt monoklonaalisella vasta-aineella hoidosta aiheutuneita vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, jotka määritellään minkä tahansa asteen ≥3 toksisuudeksi, joka vaatii kortikosteroidihoitoa (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) >12 viikon ajan.
10. Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, aste ≥ 3 tai nykyinen keuhkotulehdus.
11. Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria.
12. Sinulla on tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille tai LTX-315:lle tai jollekin niiden apuaineelle (pembrolitsumabin valmisteyhteenvedossa mainituille).

13. sinulla on jokin muu vakava sairaus tai sairaus, kuten, mutta ei rajoittuen:

    1. Hallitsematon infektio tai infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja
    2. Hallitsematon sydämen vajaatoiminta: luokka III tai IV New York Heart Association
    3. Hallitsematon verenpainetauti tai hallitsemattoman verenpaineen riskitekijät (>160 mmHg systolinen ja/tai >100 mmHg diastolinen) asianmukaisista verenpainetta alentavista lääkityksistä huolimatta
    4. Hallitsemattomat systeemiset tai maha-suolikanavan tulehdustilat
    5. Tunnettu luuytimen dysplasia
    6. Aiemmat positiiviset testit HIV:n/hankitun immuunikatooireyhtymän tai aktiivisen B- tai C-hepatiittien varalta (perustuu serologiaan); positiivinen serologia varmistetaan viruskuormatestillä. Potilaat, joilla on hoidettu HIV ja joiden viruskuormatestin tulos on yhdenmukainen hoidetun HIV:n kanssa, sekä potilaat, joilla on hoidettu hepatiitti B tai C, joiden viruskuormitustestitulos ei ole havaittavissa, ovat kelvollisia.
    7. Aiempi tai nykyinen mastosytoosi.
14. olet saanut ulkoista sädehoitoa tai sytotoksista kemoterapiaa 4 viikon aikana ennen päivää 1 tai eivät ole toipuneet (NCI-CTCAE-asteelle ≤1; minkä tahansa asteen kaljuuntuminen on sallittu ja perifeerinen neuropatia asteelle 2 asti sallittu) tällaisista haittavaikutuksista. aineita, joita on annettu yli 4 viikkoa ennen päivää 1.
15. olet saanut syövän immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen päivää 1 tai eivät ole toipuneet AE-oireista (NCI-CTCAE-aste ≤1), koska tällaisia ​​aineita on annettu yli 4 viikkoa ennen päivää 1.
16. ovat saaneet tutkimuslääkettä 4 viikon sisällä ennen päivää 1 tai heidän on määrä saada sellainen hoidon aikana tai hoidon jälkeen.
17. Heidän odotetaan tarvitsevan muuta syöpähoitoa tai immunoterapiaa aloitettaviksi tutkimusjakson aikana. Huomautus: Palliatiivinen sädehoito tai leikkaus ovat sallittuja tietyin edellytyksin vaiheessa B
18. Minkä tahansa BRAF- ja/tai MEK-inhibiittorin (mukaan lukien kaikki tutkimusinhibiittorit) vastaanotto 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja/tai nopeasti etenevän taudin merkkejä.

Saattaa olla tarpeen suorittaa palliatiivista kasvaimen resektiota tai palliatiivista sädehoitoa potilaan oireiden lievittämiseksi.

Jos palliatiivista leikkausta tarvitaan:

• kokeen A-vaiheessa (viikot 1–5) hoito on keskeytettävä.
• kokeen B-vaiheessa (viikko 7 tai myöhemmin) hoito voidaan keskeyttää leikkaukseen ja leikkauksen jälkeiseen toipumiseen tarvittavan ajan (mutta enintään 8 viikkoa).
• potilas on arvioitava mahdollisen lisämunuaisten vajaatoiminnan varalta (mukaan lukien veren kortisoli- ja ACTH-taso) ja kaikki laitoksen standardit lisämunuaisten toiminnan arvioimiseksi ennen palliatiivista kirurgista resektiota.

Jos palliatiivista sädehoitoa tarvitaan ei-kohdennettuihin leesioihin:

• kokeen A-vaiheessa (viikot 1–5) hoito on keskeytettävä.
• kokeen B-vaiheessa (viikko 7 tai myöhemmin) o pembrolitsumabin käyttöä voidaan jatkaa tai keskeyttää (tutkijan päätöksen mukaan) sädehoidon ajaksi (mutta enintään 8 viikkoa).