Iniezione intratumorale di LTX-315 in combinazione con pembrolizumab nel melanoma avanzato (ATLAS-IT-05)

Diagnosi e principali criteri di inclusione ed esclusione:

Di seguito i principali CRITERI DI INCLUSIONE:

1. Avere 1 dei seguenti confermati istologicamente:

   Pazienti con stadio III, B, C, D o stadio IVm1a, m1b (senza metastasi epatiche), melanoma metastatico non resecabile che hanno ricevuto un trattamento terapeutico anti-PD/PD-L1 approvato e sono progrediti dopo un precedente trattamento anti-PD-1 o anti -Terapia PD-L1, da sola o in combinazione con la terapia sistemica.

   Per i pazienti che hanno rifiutato un precedente trattamento standard di cura diverso dalla terapia anti-PD-1/PDL-1 come indicato per il loro specifico tipo di tumore, il motivo del rifiuto della terapia standard per la loro malattia deve essere chiaramente documentato nel modulo elettronico dello studio modulo di segnalazione del caso (eCRF) prima della partecipazione allo studio.

   Tutti i pazienti devono aver ricevuto anti-PD-1 o anti-PD-L1 oltre a soddisfare i criteri pertinenti di seguito (non è necessario che anti-PD-1 o anti-PD-L1 siano la linea di terapia più recente). I pazienti con melanoma con mutazione BRAF idonei e idonei per la terapia con inibitori BRAF devono aver ricevuto una terapia specifica con inibitori BRAF prima dell'arruolamento in questo studio e devono aver completato i trattamenti almeno 3 settimane prima dell'inizio del trattamento e non presentare segni di malattia in rapida progressione. Anche i pazienti che hanno rifiutato la terapia con inibitori BRAF sono eleggibili per lo studio.

   I pazienti dovrebbero aver avuto una malattia radiologicamente progressiva dopo la linea più recente di terapia sistemica (non più di 3 linee precedenti). L'anti-PD-1 o l'anti-PD-L1 non deve essere la linea terapeutica più recente.

2. Malattia che non è suscettibile di ulteriore radioterapia o intervento chirurgico per il trattamento del cancro.
3. Avere almeno 1 lesione tumorale superficiale non viscerale accessibile per l'iniezione per via cutanea, sottocutanea o intramuscolare. Si noti che i linfonodi con malattia metastatica possono essere selezionati per l'iniezione se sono superficiali, ma non se sono profondi; le lesioni viscerali non devono essere selezionate per l'iniezione. La lesione non deve essere localizzata in prossimità delle vie aeree, definite sufficientemente vicine da mettere a rischio la sicurezza del paziente, a giudizio dello sperimentatore, in caso di reazione locale all'iniezione di LTX-315 (ad esempio, se tale reazione ha il potenziale interferire con la deglutizione o causare emorragie nelle vie respiratorie). La dimensione della/e lesione/i selezionata/e per l'iniezione deve essere ≥0,5 cm, e preferibilmente ≤3 cm nel diametro più lungo. Per lesioni più grandi, è necessaria l'approvazione dello sponsor e del monitor medico prima dell'arruolamento.
4. Almeno 1 lesione tumorale misurabile valutabile secondo RECIST versione 1.1 che non è pianificata per essere iniettata con LTX-315 o biopsia. La posizione di questo tumore non iniettato può essere superficiale, profonda o viscerale.
5. Avere un'aspettativa di vita ≥3 mesi.
6. Sono maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni
7. Avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
8. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla malattia o al trattamento precedente al grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia, della neuropatia di grado 2 e delle anomalie di laboratorio (si applicano i parametri seguenti). Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante o ha ricevuto radioterapia, deve essersi completamente ripreso dall'intervento.
9. Avere una LVEF che è al di sopra del limite inferiore del normale dell'istituto (mediante valutazione ecografica).

10. Soddisfare i seguenti requisiti di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,00 × 109/L
    2. Conta linfocitaria assoluta ≥0,5 k/µL o equivalente
    3. Conta piastrinica ≥75,0 × 109/L
    4. Emoglobina ≥9,0 g/dL
    5. Tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale ≤ 1,5 x limite superiore della norma, se il paziente è in trattamento con anticoagulanti orali Rapporto normalizzato internazionale ≤ 1,5 x ULN
    6. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN se associata a metastasi epatobiliari o sindrome di Gilbert) E associata a AST e ALT 2,5 x ULN (≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    7. AST e ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche o in caso di carcinoma epatocellulare)
    8. Clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Sono disposti e in grado di rispettare il protocollo e accettano di tornare al sito clinico per visite ed esami di follow-up.
12. Sono disposti a sottoporsi a procedure di biopsia tumorale.
13. Sono pienamente informati sullo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato.
14. Sono disposti a utilizzare misure contraccettive come prescritto dal protocollo. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner sessualmente attivi devono accettare l'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci a partire dalla visita di screening, per tutta la loro partecipazione allo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di LTX-315, qualunque sia il più lungo. I pazienti di sesso maschile con partner in gravidanza o potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera a partire dalla visita di screening, per tutta la loro partecipazione allo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di LTX-315, qualunque sia la più lunga. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa postmenopausale a meno che non sia permanentemente sterile.
15. Le pazienti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza durante lo screening e al giorno 1.

Di seguito i principali CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. I soggetti con melanoma oculare primario o melanoma della mucosa non sono ammissibili.
2. Carico tumorale eccessivo, in cui il paziente ha più di 10 lesioni con qualsiasi lesione> 3 cm o secondo l'opinione dello sperimentatore.

3. Metastasi note solo ossee o attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.

   I soggetti con metastasi cerebrali non trattate ≤3 mm che sono asintomatici, non presentano edema significativo e non richiedono steroidi o farmaci antiepilettici sono idonei dopo discussione con il monitor medico. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili dopo il trattamento e senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio e non utilizzino corticosteroidi per almeno 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio .

4. Avere una storia di disturbi cerebrovascolari o cardiaci (ad es. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association) e secondo l'opinione degli investigatori il paziente sarebbe particolarmente a rischio di sequele a seguito di un breve episodio ipotensivo.
5. Avere un marcato prolungamento basale del QTcF (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc> 480 ms [NCI CTCAE Grado 2]).
6. - Stanno attualmente assumendo agenti immunosoppressori o usano corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (vedere Appendice 4 per esempi). I pazienti che necessitano di corticosteroidi devono aver assunto una dose stabile (fino a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Sono consentiti anche corticosteroidi topici e per via inalatoria.

7. Avere una storia di malattia autoimmune sistemica che richieda una terapia antinfiammatoria o immunosoppressiva entro 3 mesi prima del Giorno 1, con le seguenti eccezioni:

   1. I pazienti con una storia di tiroidite autoimmune sono idonei a condizione che il paziente richieda solo la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e la malattia sia stabile da ≥1 anno.
   2. I pazienti con diabete di tipo I ben controllato (secondo l'opinione dello sperimentatore) sono ammissibili.
   3. Pazienti con una storia di malattia cronica, che sono rimasti stabili nei 6 mesi precedenti senza trattamento.
8. Pazienti allergici o con ipersensibilità alla clorfeniramina o all'antagonista H1 equivalente, alla cimetidina o all'antagonista H2 equivalente o al montelukast.
9. Avere una storia di grave ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; stanno ricevendo una terapia immunosoppressiva; - ha una storia di grave reazione avversa immuno-correlata dal trattamento con un anticorpo monoclonale, definita come qualsiasi tossicità di grado ≥3 che richieda un trattamento con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) per >12 settimane.
10. Ha avuto una polmonite (non infettiva) di grado ≥3 in passato o polmonite in corso.
11. Storia di malattia polmonare interstiziale.
12. Avere una nota ipersensibilità a pembrolizumab o LTX-315 o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti (per pembrolizumab quelli elencati nell'RCP).

13. Avere qualsiasi altra grave malattia o condizione medica, come, ma non limitato a:

    1. Infezione incontrollata o infezione che richiede antibiotici sistemici
    2. Insufficienza cardiaca incontrollata: Classe III o IV New York Heart Association
    3. Ipertensione non controllata o fattori di rischio per ipertensione non controllata (>160 mmHg sistolica e/o >100 mmHg diastolica), nonostante l'appropriato trattamento antipertensivo
    4. Condizioni infiammatorie sistemiche o gastrointestinali non controllate
    5. Displasia nota del midollo osseo
    6. Storia di test positivi per HIV/sindrome da immunodeficienza acquisita o epatite attiva B o C (sulla base della sierologia); la sierologia positiva sarà confermata da un test di carica virale. Sono ammissibili i pazienti con HIV trattato e un risultato del test della carica virale coerente con l'HIV trattato, nonché i pazienti con epatite B o C trattata con un risultato del test della carica virale non rilevabile.
    7. Precedenti o attuali mastocitosi.
14. Hanno ricevuto radioterapia esterna o chemioterapia citotossica entro 4 settimane prima del giorno 1 o non si sono ripresi (al grado NCI-CTCAE ≤1; è consentita l'alopecia di qualsiasi grado ed è consentita la neuropatia periferica fino al grado 2) da eventi avversi dovuti a tale agenti somministrati più di 4 settimane prima del Giorno 1.
15. - Avere ricevuto immunoterapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti al Giorno 1 o non essersi ripresi dagli eventi avversi (al grado NCI-CTCAE ≤1) a causa della somministrazione di tali agenti più di 4 settimane prima del Giorno 1.
16. Avere ricevuto un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima del Giorno 1 o è previsto che ne riceva uno durante i periodi di trattamento o post-trattamento.
17. Si prevede che necessitino di qualsiasi altra terapia antitumorale o immunoterapia da iniziare durante il periodo di studio. Nota: la radioterapia palliativa o la chirurgia sono consentite a determinate condizioni nella Fase B
18. Ricezione di qualsiasi inibitore di BRAF e/o MEK (incluso qualsiasi inibitore sperimentale) entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e/o con evidenza di malattia in rapida progressione.

Potrebbe essere necessario eseguire una resezione palliativa del tumore o una radioterapia palliativa per alleviare i sintomi del paziente.

Se è necessaria la chirurgia palliativa:

• nella Fase A della sperimentazione (settimane da 1 a 5), ​​il trattamento deve essere interrotto.
• nella Fase B dello studio (Settimana 7 o successiva), il trattamento può essere interrotto per il tempo necessario all'intervento chirurgico e al recupero dopo l'intervento (ma non oltre le 8 settimane).
• il paziente deve essere valutato per possibile insufficienza surrenalica (inclusi cortisolo nel sangue e livello di ACTH) e qualsiasi standard istituzionale per la valutazione della funzione surrenalica prima della resezione chirurgica palliativa.

Se è necessaria la radioterapia palliativa per non colpire le lesioni:

• nella Fase A della sperimentazione (settimane da 1 a 5), ​​il trattamento deve essere interrotto.
• nella Fase B dello studio (Settimana 7 o successiva) o pembrolizumab può essere continuato o interrotto (per decisione dello sperimentatore) per il periodo di radioterapia (ma non più di 8 settimane).