Intratumoral injeksjon av LTX-315 i kombinasjon med Pembrolizumab ved avansert melanom (ATLAS-IT-05)

Diagnose og hovedkriterier for inkludering og eksklusjon:

Følgende er de viktigste INKLUSJONSKRITERIER:

1. Har 1 av følgende bekreftet histologisk:

   Pasienter med stadium III, B, C, D eller stadium IVm1a, m1b (uten levermets), uoperabelt metastatisk melanom som har mottatt en godkjent anti-PD/PD-L1-behandling og har utviklet seg etter tidligere anti-PD-1 eller anti -PD-L1 terapi, alene eller i kombinasjon med systemisk terapi.

   For pasienter som har avslått tidligere standardbehandling for annen behandling enn anti-PD-1/PDL-1-behandling som indisert for deres spesifikke tumortype, skal pasientens grunn til å nekte standardbehandling for sykdommen være tydelig dokumentert i studiens elektroniske saksrapportskjema (eCRF) før studiedeltakelse.

   Alle pasienter må ha mottatt anti-PD-1 eller anti-PD-L1 i tillegg til å oppfylle de relevante kriteriene nedenfor (anti-PD-1 eller anti-PD-L1 trenger ikke være den nyeste behandlingslinjen). Melanompasienter med BRAF-mutasjon som er kvalifisert og egnet for behandling med BRAF-hemmere, bør ha fått spesifikk BRAF-hemmerbehandling før de melder seg inn i denne studien og må ha fullført behandlinger minst 3 uker før behandlingsstart og ikke ha tegn til raskt progredierende sykdom. Pasienter som har avslått BRAF-hemmerbehandling er også kvalifisert for studien.

   Pasientene skal ha hatt radiologisk progredierende sykdom etter den siste linjen med systemisk behandling (ikke mer enn 3 tidligere linjer). Anti-PD-1 eller anti-PD-L1 trenger ikke å være den nyeste behandlingslinjen.

2. Sykdom som ikke er mottakelig for videre strålebehandling eller kirurgi for kreftbehandling.
3. Ha minst 1 overfladisk, ikke-visceral tumorlesjon tilgjengelig for injeksjon via kutan, subkutan eller intramuskulær rute. Merk at lymfeknuter med metastatisk sykdom kan velges for injeksjon hvis de er overfladiske, men ikke hvis de sitter dypt; viscerale lesjoner må ikke velges for injeksjon. Lesjonen må ikke være lokalisert nær luftveier, definert som nær nok til å sette pasientens sikkerhet i fare, etter utrederens mening, ved en lokal reaksjon på LTX-315-injeksjon (for eksempel hvis en slik reaksjon har potensiale). å forstyrre svelging eller føre til blødning i luftveiene). Størrelsen på lesjonen(e) som velges for injeksjon må være ≥0,5 cm, og helst ≤3 cm i den lengste diameteren. For større lesjoner kreves godkjenning fra sponsor og medisinsk monitor før påmelding.
4. Minst 1 målbar tumorlesjon evaluerbar i henhold til RECIST versjon 1.1 som ikke er planlagt injisert med LTX-315 eller biopsi. Plasseringen av denne ikke-injiserte svulsten kan være overfladisk, dyptliggende eller visceral.
5. Ha en forventet levealder ≥3 måneder.
6. Er menn eller kvinner i alderen 18 år eller eldre
7. Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Resolusjon av all sykdom eller tidligere behandlingsrelatert toksisitet til grad ≤1, med unntak av alopecia, grad 2 nevropati og laboratorieavvik (parametrene nedenfor gjelder). Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner eller fikk strålebehandling, må de ha kommet seg helt etter intervensjonen.
9. Ha en LVEF som er over institusjonens nedre normalgrense (ved ekkoskanningsvurdering).

10. Oppfyll følgende laboratoriekrav:

    1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,00 × 109/L
    2. Absolutt antall lymfocytter som er ≥0,5 k/µL eller tilsvarende
    3. Blodplateantall ≥75,0 × 109/L
    4. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    5. Protrombintid/partiell tromboplastintid ≤ 1,5 x øvre normalgrense, hvis pasienten får oral antikoagulasjon internasjonalt normalisert forhold ≤ 1,5 x ULN
    6. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (≤2 x ULN hvis assosiert med hepatobiliære metastaser eller Gilberts syndrom) OG assosiert med ASAT og ALT 2,5 x ULN (≤5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    7. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede eller ved hepatocellulært karsinom)
    8. Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Er villig og i stand til å overholde protokollen og godtar å returnere til det kliniske stedet for oppfølgingsbesøk og undersøkelser.
12. Er villig til å gjennomgå tumorbiopsiprosedyrer.
13. Er fullstendig informert om studien og har signert skjemaet for informert samtykke.
14. Er villig til å bruke prevensjonstiltak som foreskrevet i protokollen. Kvinnelige pasienter i fertil alder og deres partnere som er seksuelt aktive må godta bruken av 2 svært effektive former for prevensjon fra og med screeningbesøket, gjennom hele deres deltakelse i studien og i minst 120 dager etter deres siste dose av pembrolizumab eller minst 180 dager etter deres siste dose av LTX-315, avhengig av hva som er lengst. Mannlige pasienter med partnere som er gravide eller i fertil alder må bruke en barrieremetode for prevensjon fra og med screeningbesøket, gjennom hele deres deltakelse i studien og i minst 120 dager etter siste dose av pembrolizumab eller minst 180 dager etter siste dose. dose LTX-315, avhengig av hva som er lengst. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril.
15. Kvinnelige pasienter må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha et negativt graviditetstestresultat under screening og på dag 1.

Følgende er de viktigste EKSLUSJONSKRITERIER:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de tilfredsstiller noen av følgende kriterier ved screeningbesøket med mindre annet er oppgitt:

1. Personer med primært okulært melanom eller slimhinnemelanom er ikke kvalifisert.
2. Overdreven svulstbelastning, der pasienten har mer enn 10 lesjoner med en hvilken som helst lesjon > 3 cm eller etter utrederens mening.

3. Kjente ben-bare eller aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt.

   Personer med ubehandlede hjernemetastaser ≤3 mm som er asymptomatiske, ikke har signifikant ødem og ikke trenger steroider eller anti-anfallsmedisiner er kvalifisert etter diskusjon med medisinsk monitor. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile etter behandling og uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før den første dosen av studiemedikamentadministrasjonen og ikke bruker kortikosteroider i minst 7 dager før studiemedikamentadministrasjonen .

4. Har en historie med cerebrovaskulære eller hjertelidelser (f.eks. klasse III eller IV hjertesvikt i New York Heart Association), og etter etterforskernes mening vil pasienten ha en spesiell risiko for følgetilstander etter en kort hypotensiv episode.
5. Ha en markert baseline-forlengelse av QTcF (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >480 ms [NCI CTCAE grad 2]).
6. Tar for tiden immunsuppressive midler eller bruker systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive legemidler innen 28 dager før studielegemiddeladministrasjon (se vedlegg 4 for eksempler). Pasienter som trenger kortikosteroider bør ha vært på en stabil dose (opptil 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) i minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin. Aktuelle og inhalerte kortikosteroider er også tillatt.

7. Har en historie med systemisk autoimmun sykdom som krever antiinflammatorisk eller immunsuppressiv behandling innen 3 måneder før dag 1, med følgende unntak:

   1. Pasienter med en historie med autoimmun tyreoiditt er kvalifisert forutsatt at pasienten kun trenger tyreoideahormonerstatningsterapi og sykdommen har vært stabil i ≥1 år.
   2. Pasienter med velkontrollert type I diabetes (etter utrederens mening) er kvalifisert.
   3. Pasienter med en historie med kronisk sykdom, som har vært stabile i de foregående 6 månedene uten behandling.
8. Pasienter som er allergiske eller har overfølsomhet overfor klorfeniramin eller tilsvarende H1-antagonist, cimetidin eller tilsvarende H2-antagonist, eller montelukast.
9. Har en historie med alvorlig overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff; mottar immunsuppressiv terapi; har en historie med alvorlig immunrelatert bivirkning fra behandling med et monoklonalt antistoff, definert som enhver grad ≥3 toksisitet som krever kortikosteroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i >12 uker.
10. Har hatt (ikke-infeksiøs) pneumonitt grad ≥3 tidligere eller nåværende pneumonitt.
11. Historie med interstitiell lungesykdom.
12. Har en kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller LTX-315 eller noen av deres hjelpestoffer (for pembrolizumab de som er oppført i preparatomtalen).

13. Har noen annen alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand, for eksempel, men ikke begrenset til:

    1. Ukontrollert infeksjon eller infeksjon som krever systemiske antibiotika
    2. Ukontrollert hjertesvikt: Klasse III eller IV New York Heart Association
    3. Ukontrollert hypertensjon eller risikofaktorer for ukontrollert hypertensjon (>160 mmHg systolisk og/eller >100 mmHg diastolisk), til tross for passende antihypertensiv medisinering
    4. Ukontrollerte systemiske eller gastrointestinale inflammatoriske tilstander
    5. Kjent benmargsdysplasi
    6. Anamnese med positive tester for HIV/ervervet immunsviktsyndrom eller aktiv hepatitt B eller C (basert på serologi); positiv serologi vil bli bekreftet av en virusbelastningstest. Pasienter med behandlet HIV og et viral belastningstestresultat som samsvarer med behandlet HIV, samt pasienter med behandlet hepatitt B eller C med et uoppdagbart virusbelastningstestresultat, er kvalifisert
    7. Historie om eller nåværende mastocytose.
14. Har mottatt ekstern strålebehandling eller cytotoksisk kjemoterapi innen 4 uker før dag 1 eller har ikke blitt frisk (til NCI-CTCAE grad ≤1; alopecia uansett grad er tillatt, og perifer nevropati opp til grad 2 er tillatt) fra AE på grunn av slike midler som administreres mer enn 4 uker før dag 1.
15. Har mottatt kreftimmunterapi innen 4 uker før dag 1 eller har ikke kommet seg etter AE (til NCI-CTCAE grad ≤1) på grunn av at slike midler ble administrert mer enn 4 uker før dag 1.
16. Har mottatt et forsøkslegemiddel innen 4 uker før dag 1 eller er planlagt å motta et i løpet av behandlingen eller etterbehandlingsperioden.
17. Forventes å trenge annen kreftbehandling eller immunterapi som skal startes i løpet av studieperioden. Merk: Palliativ strålebehandling eller kirurgi er tillatt under visse forhold i fase B
18. Mottak av enhver BRAF- og/eller MEK-hemmer (inkludert eventuell undersøkelseshemmer) innen 3 uker før første dose av studiebehandling og/eller med tegn på raskt progredierende sykdom.

Det kan være nødvendig å utføre palliativ tumorreseksjon eller palliativ strålebehandling for å lindre en pasients symptomer.

Hvis palliativ kirurgi er nødvendig:

• i fase A av studien (uke 1 til 5), skal behandlingen avbrytes.
• i fase B av studien (uke 7 eller senere), kan behandlingen avbrytes i den tiden som trengs for operasjon og restitusjon etter operasjonen (men ikke lenger enn 8 uker).
• pasienten skal evalueres for mulig binyrebarksvikt (inkludert blodkortisol og ACTH-nivå) og eventuell institusjonsstandard for evaluering av binyrefunksjon før palliativ kirurgisk reseksjon.

Hvis palliativ strålebehandling er nødvendig for lesjoner som ikke er målrettet:

• i fase A av studien (uke 1 til 5), skal behandlingen avbrytes.
• i fase B av studien (uke 7 eller senere) kan pembrolizumab fortsettes eller avbrytes (i henhold til utrederens avgjørelse) i strålebehandlingsperioden (men ikke lenger enn 8 uker).